科學(xué)家揭示SOX2在人胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用機(jī)制
1月26日，國際學(xué)術(shù)期刊CellResearch在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所金穎組和同濟(jì)大學(xué)張勇組合作研究的最新成果ComprehensiveprofilingrevealsmechanismsofSOX2-mediatedcellfatespecificationinhumanESCsandNPCs。該研究揭示了SOX2作為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，在人的胚胎干細(xì)胞(humanembryonicstemcells,hESCs)和人的神經(jīng)祖細(xì)胞(humanneuralprogenitorcells,hNPCs)這兩類截然不同卻又具有發(fā)育相關(guān)性的干/祖細(xì)胞中的功能和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
人的胚胎干細(xì)胞能夠無限自我更新并具有分化全能性，即在體外特定培養(yǎng)條件下能夠分化為來自三胚層的各種細(xì)胞類型，因而為疾病的細(xì)胞治療提供了新的希望。目前，人的胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(inducedpluripotentstemcells)已經(jīng)成功地被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)各類細(xì)胞的定向分化，例如神經(jīng)干/祖細(xì)胞(neuralstem/progenitorcells,NSCs/NPCs)和神經(jīng)元等，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞治療奠定了基礎(chǔ)。然而要高效安全地實(shí)現(xiàn)hESCs和hNPCs的定向分化，充分利用hESCs和hNPCs的潛能，首先必須清楚地認(rèn)識hESCs和hNPCs自我更新和特性維持的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。ESCs和NPCs有一個(gè)共同的命運(yùn)決定因子SOX2，它既維持ESCs自我更新又能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和NPCs的維持，因其功能多樣性而備受科研界的矚目。SOX2對于小鼠胚胎的存活、滋養(yǎng)層和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的分離、小鼠ESCs的建系和體外培養(yǎng)維持有著不可或缺的作用，同時(shí)它還能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，維持大腦內(nèi)的NSCs/NPCs數(shù)目，保證神經(jīng)元正常分化。然而長期以來，大部分的研究都將研究范疇局限于SOX2在模式動物ESCs和神經(jīng)系統(tǒng)中的功能，而關(guān)于這一重要的核心全能性因子在hESCs和hESCs分化而來的hNPCs中的功能和作用機(jī)制研究甚少且存在爭議，且SOX2是如何促進(jìn)ESCs向神經(jīng)分化的，其促神經(jīng)下游基因有哪些都是亟待回答的重要問題。
健康所博士研究生周宸琳等人和同濟(jì)大學(xué)博士后楊曉勤在健康所研究員金穎和同濟(jì)大學(xué)教授張勇的帶領(lǐng)和指導(dǎo)下開展合作研究，通過ChIP-seq、RNA-seq和蛋白質(zhì)譜等手段，全面比較分析了SOX2在hESCs和hNPCs中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。他們的研究發(fā)現(xiàn)SOX2在hESCs和hNPCs中存在至少4個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：a)SOX2通過結(jié)合啟動子(promoter)而轉(zhuǎn)錄激活的基因在hESCs和hNPCs中高度重合，是一群共同的維持自我更新的下游基因；b)SOX2在hESCs中預(yù)結(jié)合一群表觀遺傳學(xué)沉默的促神經(jīng)基因，包括Notch信號通路成員，從而促進(jìn)hESCs神經(jīng)分化；c)SOX2通過結(jié)合增強(qiáng)子(enhancer)而轉(zhuǎn)錄沉默的基因具有高度細(xì)胞特異性，在hESCs中抑制一群特異的非神經(jīng)譜系分化的下游基因；d)在hNPCs中則調(diào)節(jié)一群神經(jīng)元發(fā)育的下游基因。不論是SOX2在hESCs中抑制非神經(jīng)譜系的分化還是在hNPCs促神經(jīng)元正常分化，都是通過抑制經(jīng)典Wnt信號通路實(shí)現(xiàn)的。值得注意的是，這一結(jié)論與小鼠ESCs中SOX2與經(jīng)典Wnt信號通路的關(guān)系截然相反，這也強(qiáng)調(diào)了利用人的細(xì)胞開展研究的必要性。在hESCs中，SOX2通過轉(zhuǎn)錄激活SFRP2這一Wnt信號通路的拮抗因子，同時(shí)轉(zhuǎn)錄抑制WLS這一Wnt運(yùn)輸?shù)鞍讖亩_(dá)到抑制經(jīng)典Wnt信號通路的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，在hESCs中SOX2可以與組蛋白異型H2A.Z相互作用，后者能夠招募PRC2，從而對SOX2-H2A.Z共定位的染色質(zhì)區(qū)域建立H3K27me3修飾，實(shí)現(xiàn)對包括WLS在內(nèi)的發(fā)育基因的表觀遺傳學(xué)沉默修飾。
SOX2參與了人體發(fā)育的各個(gè)階段以及各種疾病的發(fā)生，并且對多種成體干細(xì)胞的維持都至關(guān)重要。該研究的發(fā)現(xiàn)剖析了SOX2從hESCs向神經(jīng)分化各階段的功能和作用機(jī)制，不僅豐富了對SOX2這一重要轉(zhuǎn)錄因子的認(rèn)識，也為充分利用hESCs和hNPCs的潛能奠定了基礎(chǔ)。
這項(xiàng)工作受到了科技部、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委等多項(xiàng)資助。
本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.yy-art.cn/chuzhong/516663.html
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