圖例：CENP-A Ser68的可逆磷酸化調(diào)控HJURP介導(dǎo)的CENP-A裝配機(jī)制

DevelopmentalCell期刊于12月31日在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李國(guó)紅課題組研究著絲粒區(qū)域染色質(zhì)特有的細(xì)胞周期依賴性裝配機(jī)制的最新成果，為長(zhǎng)期困擾著絲粒生物學(xué)領(lǐng)域的CENP-A裝配機(jī)制問題提供了答案。

著絲粒是一段結(jié)構(gòu)與功能高度特化的染色質(zhì)區(qū)域，在細(xì)胞分裂期指導(dǎo)動(dòng)粒的組裝，并在紡錘絲的牽拉下實(shí)現(xiàn)姐妹染色單體的分離并向細(xì)胞兩極移動(dòng)。CENP-A，作為著絲粒區(qū)域染色質(zhì)的標(biāo)識(shí)分子，是組蛋白H3的變體，可以特異替換著絲粒區(qū)域核小體中核心組蛋白H3。CENP-A在著絲粒區(qū)域的正確裝配對(duì)于染色體與基因組的穩(wěn)定性具有重要的意義。包括組蛋白H3在內(nèi)的常規(guī)組蛋白的表達(dá)與裝配在時(shí)間上趨于一致，通常發(fā)生于細(xì)胞周期的S期。隨著子代DNA的合成，新生成的常規(guī)組蛋白隨即裝配入新生DNA分子，將子代DNA及時(shí)地包裝成染色質(zhì)。而CENP-A具有與常規(guī)組蛋白截然不同的表達(dá)與裝配模式，它主要在G2-M期表達(dá)，在G1期早期完成著絲粒區(qū)域的裝配。CENP-A蛋白的表達(dá)與其在著絲粒區(qū)域染色質(zhì)的裝配這兩個(gè)過程相互分離又緊密結(jié)合，實(shí)現(xiàn)這種特殊調(diào)控的內(nèi)在機(jī)制成為該領(lǐng)域中一個(gè)至關(guān)重要的科學(xué)問題。

李國(guó)紅課題組與許瑞明課題組在該領(lǐng)域研究中進(jìn)行了多年的密切合作，為解決著絲粒生物學(xué)領(lǐng)域的這一關(guān)鍵問題做出了一系列具有重要影響力的工作。早在許瑞明課題組與李國(guó)紅課題組合作解析了人源CENP-A裝配前復(fù)合物即CENP-A與其裝配因子HJURP復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),揭示CENP-A分子上的Ser68殘基為HJURP識(shí)別的關(guān)鍵位點(diǎn)（Huetal.,GenesandDevelopment,2011）。在此基礎(chǔ)上，兩個(gè)課題組進(jìn)一步合作，通過一系列生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)分析，詳細(xì)地闡述了CENP-A分子上的Ser68可以通過可逆磷酸化修飾來調(diào)控HJURP識(shí)別與結(jié)合的能力。在G2/M期CENP-A蛋白表達(dá)后會(huì)被Cdk1/CyclinB激酶復(fù)合物催化發(fā)生Ser68的磷酸化，因此M期CENP-A分子雖然存在，但由于Ser68磷酸化的CENP-A不能被HJURP識(shí)別，使得CENP-A不會(huì)在M期發(fā)生過早的裝配。在M期末期，由于Cdk1/CyclinB活性降低，Ser68的磷酸化修飾則被PP1α催化發(fā)生去磷酸化，使HJURP可以在這個(gè)階段識(shí)別CENP-A并將CENP-A裝配入著絲粒區(qū)域，從而完成了著絲粒區(qū)域染色質(zhì)在子代細(xì)胞中的精確維持。

該研究工作由李國(guó)紅課題組的于宙亮與周翔共同完成。同時(shí)，該研究工作還得到了生物物理所婁繼忠、歐光朔（清華大學(xué)）、袁增強(qiáng)等課題組以及武漢大學(xué)的張曉東、華東師范大學(xué)的翁杰敏、北京蛋白組學(xué)研究中心的徐平和美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的ShuoDong等課題組的幫助和支持。該項(xiàng)目得到了科技部、自然科學(xué)基金委和中科院的基金支持。

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