遺傳學(xué)的基本研究對象是生物體內(nèi)的各種變異，包括宏觀水平如個體或細(xì)胞的形態(tài)變化，以及分子水平如基因或蛋白質(zhì)的突變。一般說來，基因的突變是引起個體性狀改變的根源。因此，遺傳學(xué)家的主要任務(wù)是通過研究基因的變異來發(fā)現(xiàn)基因的功能。自20世紀(jì)初現(xiàn)代遺傳學(xué)誕生以來，在一個世紀(jì)的時間內(nèi)，生物學(xué)家們發(fā)展出了許多研究基因突變的遺傳學(xué)方法，揭示了眾多基因的功能。然而，隨著后基因組時代的到來，人們已不再滿足于傳統(tǒng)的遺傳學(xué)手段，希望有一種能夠快速、大規(guī)模研究基因突變的方法。由此，一門新興交*科學(xué)——化學(xué)遺傳學(xué)（chemical genetics）便應(yīng)運而生，利用大量的小分子化合物去研究基因的功能。
　　
　　雙 向 選 擇
　　
　　傳統(tǒng)的遺傳學(xué)手段大致可以分為“正向遺傳學(xué)”（forward genetics）和“反向遺傳學(xué)”（reverse genetics）兩類。正向遺傳學(xué)是指，通過生物個體或細(xì)胞的基因組的自發(fā)突變或人工誘變，尋找相關(guān)的表型或性狀改變，然后從這些特定性狀變化的個體或細(xì)胞中找到對應(yīng)的突變基因，并揭示其功能。例如遺傳病基因的克隆。反向遺傳學(xué)的原理正好相反，人們首先是改變某個特定的基因或蛋白質(zhì)，然后再去尋找有關(guān)的表型變化。例如基因剔除技術(shù)或轉(zhuǎn)基因研究。簡單地說，正向遺傳學(xué)是從表型變化研究基因變化，反向遺傳學(xué)則是從基因變化研究表型變化。
　　
　　化學(xué)遺傳學(xué)也同樣繼承了這兩種不同的研究策略。正向的化學(xué)遺傳學(xué)采用各種小分子化合物處理細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)表型變異，然后經(jīng)過篩選，尋找小分子作用的靶標(biāo)（通常是蛋白質(zhì)）。一個正向化學(xué)遺傳學(xué)研究范例來自哈佛大學(xué)的科學(xué)家，他們采用哺乳動物細(xì)胞為篩選模型，觀察了上萬種化合物對細(xì)胞分裂的影響，從中發(fā)現(xiàn)了一個能強(qiáng)烈抑制哺乳動物細(xì)胞分裂的化合物monastrol；進(jìn)一步的研究揭示，monastrol專一地抑制有絲分裂驅(qū)動蛋白Eg5[1]。
　　
　　反向的化學(xué)遺傳學(xué)采用了反向遺傳學(xué)的思路，從基因或蛋白質(zhì)與小分子化合物的相互作用來研究基因或蛋白質(zhì)對表型的影響，從而找到這些生物大分子的功能。反向化學(xué)遺傳學(xué)的起源可以追溯到20世紀(jì)初期德國生物學(xué)家埃爾利希（P. Ehrlich），他提出了受體（receptor）的概念：一個特定的蛋白質(zhì)可以與一個小分子相結(jié)合；這種蛋白質(zhì)被稱為受體，與之結(jié)合的小分子被稱為配體（ligand）。今天，埃爾利希的觀點已經(jīng)被生物學(xué)家廣為認(rèn)同，人們甚至認(rèn)為每一個蛋白質(zhì)可能都有一個特定的小分子。事實上，化學(xué)遺傳學(xué)的主要目標(biāo)就是要為每一個基因找到相應(yīng)的小分子化合物。反向化學(xué)遺傳學(xué)的一個成功的例子是，美國科學(xué)家采用一種化合物PD184352篩選與其作用的蛋白激酶，發(fā)現(xiàn)它可以專一地抑制一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的蛋白激酶MEK1；進(jìn)一步的研究表明它可阻礙結(jié)腸癌的生長，從而揭示出MEK1在腫瘤的形成中有著重要作用[2]。     首頁上一頁123下一頁末頁共3頁
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