人們開始意識到這類化合物的潛力，而且我想說這種潛力是巨大的。
醫(yī)生們從未找到CharlesSerhan在1990年亞洲之旅期間，到底是什么東西在他的腸道上刺出一個洞。它可能是未煮熟米飯中的一粒米，抑或海鮮菜里的一個貝殼碎片。無論原因是什么，當Serhan被飛機送回美國波士頓時，他已痛不欲生�！拔�?guī)缀醵颊静黄饋砹��！盨erhan回憶道。他將自己的痛苦歸因于脫水和嚴重的時差反應，“因為我并沒有發(fā)燒”。
Serhan是哈佛醫(yī)學院的一位生物化學家和實驗病理學家。在妻子勸說他去醫(yī)院后，醫(yī)生在Serhan的腹部發(fā)現(xiàn)了一個葡萄柚大小的膿腫。很明顯，腸道細菌已經(jīng)順著刺痕進入他的腹腔。此時，體內天然的前線防御反應??一連串的免疫細胞和分子，亦即通常所說的炎癥反應不僅沒起到作用，反而讓病情變得更糟。膿團、白血球和在刺痕處形成的細菌全部發(fā)作，同時炎癥反應開始擴散，造成了危及生命的腹膜炎。Serhan被直接從電腦斷層掃描儀上送到手術室。
促炎癥消退分子潛力巨大
此前，Serhan一直在研究與炎癥反應相關的分子。不過，Serhan說要感謝此次創(chuàng)傷事件，盡管最終接受了3次手術，但這讓他直觀地感受到如何控制炎癥是如此的重要。同時，這促使他更加深入地探究機體是如何“管理”這個強大過程的。
Serhan和其他科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同他們此前預料的相反，人們的身體會“部署”一套精心設計的機制，以關閉或者消退為應對傷口和感染而天然產(chǎn)生的炎癥反應。這個精心的“策劃者”便是一系列促炎癥消退分子，包括20余種脂質、蛋白質、激素以及其他可消減引發(fā)炎癥的細胞和分子的化合物。
不過，促炎癥消退分子的作用或許超越了抑制炎癥的范圍。在動物實驗研究中，它們會促進受損組織的修復。一些證據(jù)顯示，其在傳染性疾病如流感的恢復過程中也必不可少。研究人員找到一些線索，表明這些分子停止信號至少介入了一些涉及長期炎癥反應的普通慢性疾病，包括哮喘、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默氏癥。
辨別這些停止信號是利用它們治療疾病的第一步。“人們開始意識到這類化合物的潛力�！毖芯垦乐苎椎鸟R薩諸塞州劍橋市福爾塞斯研究所牙科醫(yī)生ThomasVanDyke表示，“而且我想說這種潛力是巨大的�！�
對于一些分子來說，這種潛力將很快變成現(xiàn)實。一種促炎癥消退化合物的合成版本已在對抗眼睛發(fā)炎時表現(xiàn)出廣闊的應用前景。VanDyke和同事正打算啟動一項針對牙齦炎患者體內其他促炎癥消退分子的安全性研究。
其他研究人員則期望，這些分子最終能被用來對抗從癌癥到糖尿病的所有疾病�！拔覀儗⒗么偈寡装Y消退的藥物治療諸多慢性疾病。”愛爾蘭都柏林大學分子細胞生物學家CatherineGodson預測說。
英國倫敦大學瑪麗皇后學院藥理學家MauroPerretti表示，由于該類藥物將激活人體抑制炎癥反應的天然通道，因此它們比現(xiàn)有的消炎藥更加安全�！盎诖偈寡装Y消退的藥物將會是更好的選擇�！�
分子獵人
讓Serhan重新思考炎癥反應的研究開始于跟隨瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所生物化學家BengtSamuelsson攻讀博士后期間。Samuelsson曾因發(fā)現(xiàn)細胞如何產(chǎn)生一系列引發(fā)炎癥和其他生理反應的分子而和他人共享1982年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。在尋找其他可作為信號的脂質時，Serhan和同事在1984年從白血球中分離出一種此前未被發(fā)現(xiàn)的分子。他們將其稱為脂氧素。
在實驗室研究中，其他更熟悉的脂質信號會刺激炎癥。但Serhan在1987年搬到哈佛大學后繼續(xù)開展的試驗中發(fā)現(xiàn)，脂氧素會平息炎癥。1992年，在另一項驚人的研究中，他和同事發(fā)現(xiàn)阿司匹林能觸發(fā)細胞產(chǎn)生脂氧素。這也解釋了為何該藥物會具有一定的、為人們所熟知的消炎作用。
隨著更多關于脂氧素“做了”什么及其如何同促炎癥分子相互作用的數(shù)據(jù)出現(xiàn)，Serhan和同事意識到，脂氧素只是一種關閉炎癥反應的更大機制的一部分。隨后，他們開始尋找其他具有同樣作用的化學物質�！澳阋部梢哉f，我們是分子獵人�！盨erhan表示。
20世紀90年代末，Serhan帶領的團隊開始利用一種不同的“圈套”捕捉脂質信號。他們將氣泡注入老鼠背部的皮膚中，然后注入促炎癥反應的細菌或分子。在氣泡中形成的小膿滴充滿了脂質。研究人員基于它們的質量和電荷，利用液相色譜?串聯(lián)質譜對其進行了分類和確認。
十年間，Serhan實驗室收獲了其他3組促炎癥消退脂質。其他團隊則擴展了結束炎癥反應的分子清單。Serhan、Perretti和其他科學家開展的研究揭示了這類分子的一些作用機制。同時，他們還促進了另一項重要任務的解決，即修復炎癥帶來的組織損傷。
不過，一些研究人員并不像Serhan和其他人那樣如此相信這些炎癥停止信號的巨大潛力。這些化合物在體內存在的濃度極低，以至于無法讓賓夕法尼亞大學脂類生物學家GarretFitzgerald相信它們會產(chǎn)生太大的影響�！拔也⒉皇钦f它們在消退炎癥的過程中不重要，而是證據(jù)很不完整。”Fitzgerald說。不過，他也承認這并不意味著這些化合物不會產(chǎn)生療效。在更高濃度下，這些分子或者由它們制成的藥物可能會引發(fā)有益的效果。
臨床實驗成為關鍵 目前，研究人員正在臨床上測試這些分子的應用前景�，F(xiàn)有消炎藥的局限性提供了強大的動力。一些包括皮質類固醇和治療風濕性關節(jié)炎的抗體在內的藥物，如果被長時間使用，便會抑制整個免疫系統(tǒng)，讓病人很容易感染甚至患上癌癥。相反，促炎癥消退分子并不會降低免疫系統(tǒng)與感染和癌癥作斗爭的能力。
加州大學舊金山分校血管生物學家MichaelConte、Serhan和同事當下正在努力研發(fā)能將促炎癥消退分子運送到發(fā)炎動脈內的支架或其他設備�！拔覀兿胱屟艹尚涡g更多地變成像被蚊蟲叮咬了一下那樣簡單�！盋onte說。據(jù)他預測，該團隊將大約于兩年后在人體上測試這些設備。
這些分子的其他潛在用途則更為深遠。例如，2013年，中國研究人員報道稱，一種含有脂氧素的面霜能緩解嬰兒常見的炎癥性皮膚病??濕疹。一種消退素的合成物已在治療干眼癥的實驗中表現(xiàn)出一定的功效。
VanDyke和同事計劃在今年早些時候開始他們的臨床實驗。他們將讓患有牙齦炎的中年志愿者像使用漱口水一樣，服用一種脂氧素及其衍生物。牙齦炎不會直接引發(fā)牙齒脫落，但會導致牙周炎。促炎癥消退分子并未在動物實驗研究中產(chǎn)生副作用。VanDyke希望將它們用于人體也是安全的。這些分子會刺激細胞只有在炎癥發(fā)生時才會產(chǎn)生的受體，因此“如果你沒有炎癥，它們就不會產(chǎn)生作用”。
促炎癥消退分子很難合成，而且即使對臨床實驗來說也很難有足夠的量。不過，來自加州大學伯克利分校的KarstenGronert預測說，假若最初的實驗顯示出良好的前景，那么業(yè)界將很快克服這些障礙�！爸灰獜膶嶒炇业脚R床成功了，隨后該領域將獲得極大發(fā)展�！�
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