慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)常見于各類神經(jīng)退行性疾病，而且是導(dǎo)致疾病惡化的重要因素。然而，雖然一些抗炎藥物與免疫抑制療法能夠減輕部分神經(jīng)退行性疾病的癥狀，但這些療法在臨床試驗中大多以失敗而告終。在小鼠阿茲海默癥疾病模型中，單核細胞分化成的巨噬細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）聚集能夠保護神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷，然而后續(xù)的實驗證明巨噬細胞的自發(fā)聚集不足以起到保護的作用。

最近，作者所在實驗室利用五個家族性AD位點突變的阿茲海默癥小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)FOXP3+的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的暫時性缺失能夠引發(fā)由IFN-gamma介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)以及大腦脈絡(luò)叢的激活（這是一種能夠引導(dǎo)淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移動的途徑）。后續(xù)伴隨著巨噬細胞以及Treg細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聚集，最終導(dǎo)致大腦皮層老年斑（主要成分是β淀粉樣蛋白）的清除以及神經(jīng)退化癥狀的改善。因此，作者認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生過程中，系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)應(yīng)該能夠幫助大腦進行損傷修復(fù)。

免疫檢查點（ImmuneCheckpoints）是調(diào)節(jié)系統(tǒng)性免疫穩(wěn)態(tài)與耐受的信號通路。特定的免疫檢查點的阻斷，比如PD-1，能夠增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。由于PD-1阻斷能夠引發(fā)IFN-gamma介導(dǎo)的癌癥免疫療法，結(jié)合上述的實驗結(jié)果，作者們猜測PD-1能否作為治療阿茲海默癥的免疫靶點。

為了驗證這一猜想，作者們首先對10個月大阿茲海默癥模型小鼠（5XFAD）注射抗-PD-1的抗體（對照組注射同型IgG）。在首次注射7天之后，作者發(fā)現(xiàn)PD-1的阻斷能夠提高脾臟細胞中IFN-gamma+CD4+T細胞的比例。對其大腦的脈絡(luò)叢進行基因表達的檢測，也發(fā)現(xiàn)其IFN-gamma表達水平的提高。這些實驗現(xiàn)象說明PD-1的阻斷能夠提高脈絡(luò)叢組織中IFN-gamma的表達水平。

之后，作者檢測了這一治療方法會不會引發(fā)巨噬細胞的聚集。通過分析實驗組與對照組小鼠腦部的細胞成分，作者發(fā)現(xiàn)在PD-1阻斷之后會引發(fā)大量CD45highCD11b+細胞的聚集。之后，作者希望了解這些巨噬細胞的聚集是否依賴于IFN-gamma。因此，作者在進行PD-1阻斷注射之前先進行了IFN-gamma抗體阻斷。結(jié)果顯示，IFN-gamma的中和能夠降低巨噬細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的移動。

下一步，作者檢測了這一療法是否會對阿茲海默癥的癥狀產(chǎn)生任何影響。作者按上述實驗方法對10個月左右的AD小鼠進行了刺激，1個月之后，通過對它們的空間學(xué)習(xí)能力以及記憶能力的檢測，發(fā)現(xiàn)PD-1的阻斷能夠有效緩解認(rèn)知能力的退化；另外，作者還觀察到PD-1處理組小鼠的大腦皮層老年斑的比例要明顯低于對照組，側(cè)面反映了這一療法的有效性。

綜上，作者通過一系列體內(nèi)實驗證明了抗PD-1免疫檢查點療法治療阿茲海默癥的效果。

本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.yy-art.cn/gaozhong/683643.html

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