我們的身體是由許多不同類型的細(xì)胞所構(gòu)成，不同的基因表達(dá)決定了每種細(xì)胞的身份。但當(dāng)這種基因表達(dá)出錯之時就會發(fā)生癌癥和遺傳疾病。MicroRNAs(miRNAs)是一類重要的基因表達(dá)調(diào)控因子，它們在包括發(fā)育、分化、炎癥、衰老和癌癥等幾乎所有的生物學(xué)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
解析miRNA的加工過程，對于了解miRNA的功能和調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要。這種RNA一開始在細(xì)胞核中是一種微小的折疊發(fā)夾結(jié)構(gòu)，被稱作為初始miRNA(PrimarymicroRNA,pri-miRNA)。細(xì)胞借助于一種特殊的機(jī)器??“微處理器”復(fù)合物來識別并加工pri-miRNA，將它們轉(zhuǎn)變?yōu)檩^短的功能性miRNA形式。
“微處理器”復(fù)合物包含有一個DROSHA和兩個DGCR8蛋白，它負(fù)責(zé)完成兩項工作：測量pri-miRNA然后剪掉它的基底部，生成miRNA前體（pre-miRNA）。經(jīng)進(jìn)一步加工后，成熟miRNA和RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNAinducedsilencingcomplex,RISC)與細(xì)胞質(zhì)中的信使RNA(mRNA)相互作用抑制翻譯過程，阻止核糖體生成蛋白質(zhì)。
盡管在過去的十年里已對這一過程進(jìn)行了較為深入的研究，由于尚未充分揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，對于微處理器的分子基礎(chǔ)仍然知之甚少。韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究所(IBS)RNA研究中心的科學(xué)家們一直走在這一領(lǐng)域的前沿，致力發(fā)現(xiàn)及描繪pri-miRNA生物合成過程相關(guān)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。由韓國著名女科學(xué)家金娜蕊（V.NarryKim）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組率先闡明了“微處理器”復(fù)合物組件??DROSHA的三維圖像。然而直到現(xiàn)在，還沒有人能夠獲得DROSHA的晶體結(jié)構(gòu)。
金娜蕊在理解微RNA生源論方面做出了重要貢獻(xiàn)，其開創(chuàng)性的研究為微RNA生物學(xué)及其潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。曾獲得2008年聯(lián)合國“世界杰出女科學(xué)家獎”、2009年“何巖醫(yī)學(xué)獎”以及2010年的韓國“國家榮譽(yù)的科學(xué)家”等獎勵和稱號。2010年被國際頂級生命科學(xué)期刊Cell雜志選為編委。除了在學(xué)術(shù)上頗有建樹，金娜蕊還是位智慧與美麗兼得的美女科學(xué)家。被同濟(jì)大學(xué)王昌榮教授稱贊為“韓國世界級美女科學(xué)家”（延伸閱讀：世界杰出女科學(xué)家Science驚人發(fā)現(xiàn)：不同尋常的遺傳抑制）。
在發(fā)表于12月31日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項新研究中，IBS研究小組證實了以往的研究發(fā)現(xiàn)，揭示出了“微處理器”復(fù)合物的組成和詳細(xì)作用機(jī)制。這項研究證實DROSHA具有兩個DGCR8結(jié)合位點(diǎn)，并提供了微處理器組裝的清晰圖像。在了解它的結(jié)構(gòu)后，研究人員確定了DROSHA與DGCR8相互作用決定pri-miRNA中切割位點(diǎn)的機(jī)制。
以往她們曾觀察到“微處理器”復(fù)合物在距離基底接合點(diǎn)（basaljunction)大約11個堿基對的距離處切割了pri-miRNA的中間莖區(qū)。當(dāng)前的研究幫助了她們確定了DROSHA的形狀具有獨(dú)特的物理特征，包括一個“突起部”，可完美地容納pri-miRNA。這一突起物有可能充當(dāng)了測量向?qū)�，為DROSHA指出了11個堿基對的距離以實現(xiàn)切割。
當(dāng)研究人員仔細(xì)觀測DROSHA時，注意到它與Dicer酶具有一些驚人的結(jié)構(gòu)相似性，盡管Dicer遠(yuǎn)離DROSHA發(fā)揮功能。研究人員推測，DROSHA有可能是從Dicer的同系物進(jìn)化而來。
由于一些技術(shù)困難，純化出過表達(dá)的DROSHA蛋白進(jìn)行研究過去是不可能的事。一不小心，DROSHA在蛋白質(zhì)純化過程中很容易聚集，因此無法變?yōu)槌晒Φ慕Y(jié)晶。為了保持其結(jié)構(gòu)完整性，研究小組共表達(dá)了結(jié)合并覆蓋DROSHA疏水表面，維持DROSHA完整性的DGCR823個氨基酸。IBS研究人員Jae-SungWoo說：“沒有這種疏水互作，DROSHA蛋白將會異常折疊及積聚，因此會讓它們喪失功能。由于維持了蛋白質(zhì)，研究人員能夠完成X-射線結(jié)晶，獲得了它們的首個清晰圖像。”
了解DROSHA的結(jié)構(gòu)是認(rèn)識microRNA生物合成過程的另一個關(guān)鍵步驟。這一知識是設(shè)計出一些新方法來調(diào)控和控制表達(dá)的基礎(chǔ)，具有廣泛的應(yīng)用包括構(gòu)建新的抗真菌藥物及阻止腫瘤生長。隨著抗生素耐藥性的增長，能夠更精確地控制RNAi有可能站在對抗無法治療的細(xì)菌感染的前沿位置。獲得這一圖像突破為獲得更深入的認(rèn)識及令人興奮的細(xì)胞增殖新應(yīng)用打開了大門。研究人員SungChulKwon說：“在未來，我們打算揭示pri-miRNA結(jié)合微處理器復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。”
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