【新聞事件】：這一期的《自然-醫(yī)藥》雜志發(fā)表一篇免疫療法先驅(qū)SteveRosenberg小組在過繼T細(xì)胞療法的新進(jìn)展。他們從晚期惡性黑色素瘤患者的外周免疫細(xì)胞中根據(jù)PD-1受體表達(dá)找到針對(duì)腫瘤變異新抗原的活性殺傷T細(xì)胞。這樣找到的T細(xì)胞在體外增殖后和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）一樣可以識(shí)別患者自身腫瘤。以前收集這樣針對(duì)腫瘤新抗原的活性T細(xì)胞需要腫瘤組織，但提取腫瘤組織比取血要困難很多。所以這個(gè)辦法可能大大簡化特異殺傷T細(xì)胞的生產(chǎn)。

【藥源解析】：Rosenberg是免疫療法的先驅(qū)之一，是IL2和TIL療法的主要貢獻(xiàn)者�，F(xiàn)在免疫療法作為一個(gè)腫瘤治療手段的可靠性已經(jīng)被證實(shí)，除了檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1、CTLA4抗體已經(jīng)上市，過繼T細(xì)胞療法如針對(duì)B細(xì)胞的CAR-T療法也在臨床試驗(yàn)顯示非常驚人的療效。所以從某種意義上講免疫療法已經(jīng)越過山坡，但下山的路還是非常難走。古人云行百里而半九十，現(xiàn)在腫瘤免疫療法仍有很多重要的細(xì)節(jié)需要搞清楚。這篇文章報(bào)道的進(jìn)展對(duì)過繼T細(xì)胞療法的開發(fā)、生產(chǎn)可能有重要意義。

腫瘤變異越多對(duì)傳統(tǒng)的靶向療法挑戰(zhàn)越大，但對(duì)免疫療法可能是個(gè)優(yōu)勢。T細(xì)胞受體和抗原結(jié)合后通常同時(shí)激活多個(gè)免疫活化和免疫抑制信號(hào)，以保證免疫反應(yīng)在高度控制的條件下進(jìn)行。如果沒有必要的抑制信號(hào)免疫反應(yīng)可能失控。PD-1受體是個(gè)關(guān)鍵的免疫抑制檢查點(diǎn)，作者發(fā)現(xiàn)36%腫瘤組織殺傷T細(xì)胞是PD-1受體陽性，而外周殺傷T細(xì)胞只有4%是PD-1受體陽性。而只有這4%的T細(xì)胞中才有針對(duì)腫瘤的活化T細(xì)胞。找到過繼T細(xì)胞很重要，但要達(dá)到清除腫瘤的目的這些殺手還必須到達(dá)腫瘤組織、不受免疫微環(huán)境抑制信號(hào)的影響、并能持續(xù)增殖。

這個(gè)研究也提出一些有趣的問題。這些外周活化T細(xì)胞是從腫瘤組織中按濃度梯度擴(kuò)散到外周，還是通過更精密的機(jī)理被派到外周尋找并殺傷轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞？這對(duì)治療轉(zhuǎn)移性晚期癌癥治療有何潛在意義？過繼T細(xì)胞療法雖然是終極個(gè)體化療法，對(duì)腫瘤這種高度不均勻疾病十分關(guān)鍵，但廠家如何應(yīng)對(duì)生產(chǎn)、監(jiān)管、成本的挑戰(zhàn)?在外周免疫細(xì)胞中找到針對(duì)腫瘤的活性T細(xì)胞無疑簡化了程序，但惡黑是免疫原性最強(qiáng)的腫瘤之一，其它實(shí)體瘤是否也能如法炮制?

現(xiàn)在免疫療法有多種策略，但各有利弊。檢查點(diǎn)抑制劑雖然在多種腫瘤顯示很好療效，但這些藥物并非是針對(duì)腫瘤特異抗原。無選擇激活免疫系統(tǒng)可能有嚴(yán)重副作用，至少PD-1/CTLA4抗體組合毒性相當(dāng)大。CAR-T在血癌療效驚人，但主要針對(duì)正常B細(xì)胞也表達(dá)的CD19受體。正常B細(xì)胞損傷可以忍受但其它正常組織對(duì)免疫攻擊的承受能力有限，所以CAR-T要實(shí)體瘤有足夠的安全窗口困難很大。以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法如通過基因療法改造的TCR和患者自身產(chǎn)生的TIL是針對(duì)真正腫瘤特異抗原，所以可能更加安全有效。整個(gè)免疫療法日新月異，令參與者面臨強(qiáng)大的競爭壓力。第一個(gè)上市的Yervoy因?yàn)樵谝痪�惡黑被Keytruda擊敗，剛剛上市四年銷售即開始下滑。細(xì)胞療法幾乎可以預(yù)見會(huì)是同樣情況，類似今天這樣的發(fā)現(xiàn)會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)，令剛剛建立的標(biāo)準(zhǔn)療法成為歷史�；颊邿o疑會(huì)從這樣激烈的競爭中受益。

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