B淋巴細胞的掃描電鏡照片
該成果所產(chǎn)生的影響再怎么高估都不為過。在接下來的幾年里，單克隆抗體遍布實驗生物學(xué)的所有角落。
1963年，當(dāng)MaxDaleCooper加入RobertGood在美國明尼蘇達大學(xué)的實驗室時，免疫學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了兩個陣營。它們彼此都非常不喜歡對方。
當(dāng)時，免疫學(xué)研究的核心問題是脊椎動物如何調(diào)整自己的防線以應(yīng)對細菌和病毒，而后兩者的化學(xué)物質(zhì)表現(xiàn)出幾乎無限的多樣性。在加入Good實驗室的兩年里，Cooper作出了一項關(guān)于淋巴細胞的發(fā)現(xiàn)，其被證明為破解上述謎團并最終統(tǒng)一該研究領(lǐng)域的兩大陣營起到了至關(guān)重要的作用。
50年前，Good、Cooper和他們的同事RaymondPeterson在《自然》雜志上發(fā)表論文，提出淋巴細胞有兩種類型的觀點。這左右了現(xiàn)代免疫學(xué)的進程，并且影響了對免疫缺陷疾病和免疫系統(tǒng)腫瘤的研究和治療以及強大的研究工具和治療方法??單克隆抗體的發(fā)展。
關(guān)于克隆的戰(zhàn)爭
20世紀(jì)60年代，其中一個陣營的免疫學(xué)家主要關(guān)注化學(xué)術(shù)語，并在當(dāng)時取得了長足進步。該陣營的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，抗體分子是擁有兩個結(jié)合位點的蛋白質(zhì)，能識別大量外在分子（抗原），甚至是合成抗原。同時，抗體由兩種重鏈和兩種輕鏈組成。其中，每個重鏈和輕鏈N末端的氨基酸多變，而C末端相對穩(wěn)定。
第二個陣營關(guān)注的是細胞和整個有機體水平上的免疫學(xué)。在該陣營中，克隆選擇學(xué)說當(dāng)時正越來越被接受。該理論認為淋巴細胞是多樣的，而且每個細胞都是獨特的或者可以生成克隆。每個細胞都擁有一個獨一無二的表面受體，當(dāng)其與抗原結(jié)合時，會觸發(fā)細胞的克隆和擴散。該理論由澳大利亞墨爾本沃爾特和伊萊扎霍爾醫(yī)學(xué)研究所（WEHI）的FrankMacfarlane和芝加哥大學(xué)的DavidTalmage于20世紀(jì)50年代提出�？寺∵x擇學(xué)說為免疫學(xué)提供了概念框架，但關(guān)于其存在和作用機制的證據(jù)一直沒有找到。
1961年，同在WEHI工作的JacquesMiller發(fā)現(xiàn)，胸腺被移除的小鼠并未像動物通常表現(xiàn)的那樣，對來自其他種群小鼠的植皮手術(shù)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。這表明胸腺是一類能調(diào)節(jié)排斥反應(yīng)等現(xiàn)象的關(guān)鍵細胞源，但該實驗并未獲得廣泛認可。當(dāng)時，研究人員認為，淋巴細胞是抗體的唯一來源。不過，免疫學(xué)家并不知道產(chǎn)生抗體的淋巴細胞和參與移植排斥反應(yīng)的淋巴細胞是否以及如何關(guān)聯(lián)。
以此為背景，身為兒科專家和臨床免疫學(xué)家的Cooper開展了一系列臨床觀察，這為發(fā)現(xiàn)有兩種淋巴細胞類型存在提供了早期的線索。一種同X染色體相關(guān)的疾病??維斯科特?奧爾德里奇綜合征的患者，會產(chǎn)生嚴重的、與免疫缺陷相關(guān)的皰疹病毒病變。不過，這些人擁有很高水平的抗體。與之相反，患有同X染色體相關(guān)的遺傳性免疫缺陷丙種球蛋白缺乏癥的男孩能控制這種病毒感染，盡管他們?nèi)狈贵w反應(yīng)。這表明產(chǎn)生抗體的淋巴細胞和來自胸腺的、可產(chǎn)生移植排斥反應(yīng)的淋巴細胞可能是兩種不同的類型。
關(guān)鍵的實驗
Cooper是少數(shù)幾位發(fā)現(xiàn)這種矛盾結(jié)論中所藏線索的免疫學(xué)家之一。他和Good決定重新研究雞的腔上囊和胸腺所起的作用。直到那時，關(guān)于雞的器官移除研究還有著相互矛盾的結(jié)果。Cooper推斷，這些差異之所以會出現(xiàn)，是因為一些雞可能在器官被移除前便擁有了免疫細胞。他的解決辦法是在移除器官后1天用放射線照射孵化的雛雞，這會消除在雞孵化前由其腔上囊或胸腺產(chǎn)生的任何細胞。因此，這些雛雞能揭示這兩個器官在免疫系統(tǒng)發(fā)育中所起的作用。
1965年1月9日，研究結(jié)果在《自然》雜志發(fā)表，引起廣泛關(guān)注。沒有腔上囊并經(jīng)放射線照射的雞被注射牛血清白蛋白或布魯氏菌后，均未產(chǎn)生抗體。來自這些雛雞的血清完全缺乏主要的抗體類型。然而，依賴胸腺的脾臟白髓區(qū)完全正常。這種反差極大的表型極易讓人聯(lián)想到同X染色體相關(guān)的丙種球蛋白缺乏癥患者。
次年，Cooper和同事在一篇發(fā)表于《實驗醫(yī)學(xué)期刊》的重要論文中擴展了他們的開創(chuàng)性研究。他們利用不含腔上囊和胸腺的輻照雛雞，闡明了由這兩種器官產(chǎn)生的免疫細胞所具有的不同功能。同時，他們發(fā)現(xiàn)抗體反應(yīng)需要來自腔上囊的B細胞，而來自胸腺的T細胞則能夠調(diào)節(jié)遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植物抗宿主的排斥反應(yīng)和植皮排斥反應(yīng)。
針對免疫缺陷疾病的兩種淋巴細胞模型的解釋力是巨大的。由于同X染色體相關(guān)的丙種球蛋白缺乏癥患者在抗體產(chǎn)生上有缺陷，但在細胞免疫方面正常，因此他們的疾病或許只能歸因于B細胞發(fā)育缺陷。相反，細胞免疫和基于抗體的免疫都嚴重缺乏的瑞士型無丙種球蛋白血癥，可能是由一種對T細胞和B細胞均有影響的前體細胞缺陷引起的。一點也不奇怪的是，相較于免疫學(xué)家，臨床醫(yī)生更能接受Cooper的發(fā)現(xiàn)。
接下來，Cooper面臨的最重要問題是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)同腔上囊作用相同的器官。在隨后的近10年間，該研究的關(guān)聯(lián)性和通用性一直備受爭議。
在哺乳動物中找到和腔上囊作用相同的器官被證實異常艱難。起初，Cooper和同事懷疑腸道組織是B細胞的來源。他們在這個死胡同里花費了巨大的精力。
1974年，答案最終浮出水面。當(dāng)時，Cooper和來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院的MartinRaff、JohnOwen從懷孕14天的小鼠中獲得其胚胎肝臟細胞。在4～7天的培養(yǎng)之后，B細胞產(chǎn)生了。與此同時，由來自WEHI的GustavNossal和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的PierreVassalli領(lǐng)導(dǎo)的小組利用小鼠骨髓細胞有了類似發(fā)現(xiàn)。換句話說，造血或形成血液的組織在哺乳動物中充當(dāng)了腔上囊在雞中所起的作用。
到了20世紀(jì)70年代末，這種對于不同淋巴細胞類型的理解開始改變白血病和淋巴瘤的治療。如今，這些腫瘤的細胞起源可被用來對癌癥進行分類，并制定不同的治療方法。因此，急性淋巴細胞白血病可能源自B細胞或T細胞，亦或兩者都不是，而非霍奇金和伯基特淋巴瘤源自B細胞。針對這些腫瘤的不同療法的效果如何，通常和它們的分類密切相關(guān)。
藥物和疫苗
B淋巴細胞生物學(xué)所產(chǎn)生的最大影響之一是雜交瘤的發(fā)明，這是一種可無限繁殖產(chǎn)生抗體的細胞系。1975年，來自英國劍橋MRC分子生物學(xué)實驗室的GeorgesK??hler和CésarMilstein報道稱，他們將B細胞同一種骨髓瘤細胞融合后，得到的雜交細胞可不間斷產(chǎn)生特定抗體。這就是單克隆抗體技術(shù)的起源，并使K??hler、Milstein和NielsJerne獲得1984年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
該成果所產(chǎn)生的影響再怎么高估都不為過。在接下來的幾年里，單克隆抗體遍布實驗生物學(xué)的所有角落。這些分子是一類可被用來鑒定、分離研究人員感興趣的幾乎任何分子或細胞的潛在特定試劑。在臨床上，單克隆抗體已成為最有力的診斷和治療方式之一。
Cooper的發(fā)現(xiàn)還為回答克隆選擇學(xué)說的最根本問題奠定了基礎(chǔ)，即克隆多樣性是如何產(chǎn)生的。1976年，SusumuTonegawa闡明了該問題：B細胞通過結(jié)合3種類型的基因片段“召集”了多個系列的抗體。
最終，這些在化學(xué)水平上得到詳細闡明的抗體，如今在基因、細胞和組織層次上也有了更好的理解。到20世紀(jì)80年代中期，T細胞的克隆屬性也被解釋清楚。通過發(fā)現(xiàn)B細胞和T細胞，Cooper和同事開啟了一系列具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)，并最終統(tǒng)一了該領(lǐng)域中的化學(xué)和分子陣營。
不過，B淋巴細胞生物學(xué)仍存在一些關(guān)鍵問題。尤其是在開發(fā)針對HIV、流感和很多其他致病原的疫苗時，還有很多未被滿足的要求。理解B細胞如何被選擇分化成保護身體免受感染的長壽細胞，將為人們在實證研究失敗的地方提供指導(dǎo)。
隨著這些發(fā)現(xiàn)繼續(xù)影響人類健康，記住它們源自50年前Cooper利用雛雞進行的一次實驗仍然有著重要意義。
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