孫學(xué)軍 19世紀(jì)80年代末，“病原體”開始被用來指能引起疾病的微生物。從那以后，科學(xué)家便一直在尋找細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲中造就其致病能力的特質(zhì)，這也促使生物學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)一些重大發(fā)現(xiàn)，如確定了各種導(dǎo)致疾病的細(xì)菌、真菌及其毒素；研發(fā)出長期使用且效果可靠的疫苗，如白喉和破傷風(fēng)疫苗，這些疫苗確實能通過促使人體產(chǎn)生讓細(xì)菌毒素失效的抗體來抵御疾病。

但是，隨著生物醫(yī)學(xué)研究的深入，科學(xué)界慢慢體會到，所謂病原體的說法并不是那么讓人滿意，甚至病原體一詞的使用已經(jīng)成為制約科學(xué)家過于關(guān)注病原體本身，而忘記了疾病發(fā)生的根源其實是人體自己的異常改變�！蹲匀弧冯s志日前撰文指出，病原體的概念到了該扔進(jìn)歷史垃圾堆的時候了。

“病原體”并非疾病唯一根源

如果沒有宿主，細(xì)菌并不可能引起疾病。例如讓白喉患者死亡的是由白喉毒素激發(fā)的強烈炎癥反應(yīng)，包括喉嚨上會阻礙呼吸的灰色厚假膜，一些葡萄球菌和鏈球菌株激發(fā)的白血球大規(guī)�；罨瘜�(dǎo)致了中毒性休克綜合征的出現(xiàn)。

疾病只是宿主和細(xì)菌之間相互作用產(chǎn)生的多種可能后果中的一種。這樣的解釋顯而易見，也簡潔明了。但是要注意這里沒有使用“病原體”一詞，使用病原體有忽視人體自身，將罪過全部歸于細(xì)菌微生物的嫌疑，這甚至可能會妨礙治療方法的發(fā)現(xiàn)。

對于正在西非發(fā)生的埃博拉疫情，科研人員將更多注意力放在疾病和死者身上。盡管控制疾病暴發(fā)的關(guān)鍵線索或許可以從那些即使感染這種病毒，但身體依然健康的人身上尋找，但是，科學(xué)家更應(yīng)該將重點放在宿主和細(xì)菌相互作用是否導(dǎo)致宿主損害以及這種損傷的原因，而不是簡單地關(guān)注病毒細(xì)菌干了什么壞事。

在“病原體”一詞被發(fā)明后的幾十年內(nèi)，許多“非病原體”同樣也會對人體有害。如在上世紀(jì)50年代前，凝固酶陰性葡萄球菌和白色念珠菌很少會導(dǎo)致疾病，前者是人類皮膚上的一種正常菌，后者通常存在于健康人的陰道、口腔、內(nèi)臟和皮膚上。但隨著靜脈內(nèi)導(dǎo)管的使用，這種人為操作造成皮膚和血管之間形成通道，從而導(dǎo)致上述細(xì)菌引發(fā)的感染變得非常普遍。

細(xì)菌和宿主的關(guān)系千變?nèi)f化

從上世紀(jì)60年代起，為了減少使用病原體的尷尬，微生物學(xué)家開始使用限定語來界定細(xì)菌。例如，“共生菌”用來描述寄生在宿主上或寄居于宿主內(nèi)但不會引起傷害的細(xì)菌，比如寄居在人類腸道內(nèi)的大腸桿菌；“定植者”指經(jīng)常在正常人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，但也能導(dǎo)致疾病的生物體，比如葡萄球菌；“腐生物”是指同植物殘體相關(guān)的生物體，包括真菌和煙曲霉菌。

但是，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。細(xì)菌和宿主的關(guān)系千變?nèi)f化，如曲霉菌能使白血病患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部疾病，一些大腸桿菌株則會引發(fā)腹瀉和嘔吐。在三分之一人群中，金黃色葡萄球菌表現(xiàn)得非常像“共生菌”，寄居在鼻腔內(nèi)但不會引起任何傷害。

上世紀(jì)70年代，生物學(xué)家開始嘗試辨別能造成致病性的微生物基因。研究人員刪除基因或使其失活，以尋找那些編碼的致病因子，即一些被認(rèn)為使得細(xì)菌有能力入侵且寄居在宿主體內(nèi)并引發(fā)疾病的分子。這種尋找與疾病相關(guān)的微生物基因或變異的活動一直持續(xù)到今天，如研究人員利用基因組學(xué)試圖辨別金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、屎腸球菌株等細(xì)菌的毒性特征。

對于一些細(xì)菌而言，這種方法的確有效。如敲除炭疽桿菌的毒素和莢膜基因會使該細(xì)菌毒性減小，這種方法適用于制造疫苗。不過對于大多微生物來說，尤其是各種真菌，這種技術(shù)了無價值。過去20多年科學(xué)家一直苦于尋找使白念珠菌和曲霉菌引發(fā)疾病的基因基礎(chǔ)。然而，科學(xué)家并沒有確定出任何明確的單一致病基因，或者其根本不存在。

在疫苗研究方面，認(rèn)為所有細(xì)菌導(dǎo)致疾病都通過毒素的想法本身就是錯誤的。多數(shù)疫苗研究將焦點放在尋找致病分子，然后有針對性中和，很多情況下，這種策略確實很成功，尤其典型的是破傷風(fēng)和白喉疫苗。

但對于肺炎鏈球菌來說，那種認(rèn)為抗體通過促使巨噬細(xì)胞殺死微生物，便可控制細(xì)菌的想法則過于簡單化。僅憑一些人血液中出現(xiàn)肺炎鏈球菌抗體，并不能有力證明這個人不再會感染肺炎鏈球菌。很多靶向致病因子研制新疫苗的策略一直一無所獲。結(jié)核桿菌和瘧原蟲就是最有名的兩個棘手對象。

有時候，本來是希望將病因子失活，結(jié)果反而導(dǎo)致疾病惡化。例如，感染結(jié)核桿菌的人群中，只有不到10%的人最終患上肺結(jié)核。在這些患者中，過度的免疫反應(yīng)會摧毀肺部組織。因此，設(shè)計用來增加免疫反應(yīng)的肺結(jié)核疫苗可能會加重患病風(fēng)險。

把握感染性疾病的本質(zhì)

“病原體”的用法不可能馬上消失，但研究傳染性疾病的專家需要坦白承認(rèn)，這種描述確實存在局限性。

利用基因組學(xué)研究人類微生物組學(xué)的科學(xué)家被迫接受這樣一個現(xiàn)實，無數(shù)分子和各種細(xì)菌之間的相互作用共同構(gòu)成了人體微生物組群。這些微生物在不同人群和不同發(fā)展階段都不一樣，而且和不同疾病與健康狀況密切有關(guān)。

但是，關(guān)于傳染性疾病的研究繼續(xù)被各種簡化概念主導(dǎo)，一個變量發(fā)生改變時其他變量均被假定保持不變。微生物學(xué)家傾向于將微生物看作是引發(fā)疾病的關(guān)鍵甚至是唯一因素，把宿主當(dāng)成常量。免疫學(xué)家通常認(rèn)為微生物是一個常量，而宿主反應(yīng)是唯一變量。免疫學(xué)家經(jīng)常將微生物注射進(jìn)正常人體或被修改基因的動物體內(nèi)，研究形成宿主反應(yīng)的分子。免疫學(xué)和微生物學(xué)家參加不同的會議，閱讀不同的期刊，申請不同機構(gòu)的基金。

當(dāng)前最要緊的是，應(yīng)利用新的分析工具對微生物和宿主變化進(jìn)行同時分析，微生物對宿主的傷害可能是微生物，也可能是宿主自身的反應(yīng)，或者兩者兼有。只有這樣才能真正把握感染性疾病的本質(zhì)。

另外，機體自身的正常成分，尤其是細(xì)胞內(nèi)ATP和HMGB1等分子，一旦大量釋放到細(xì)胞外，或者細(xì)胞破壞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容擴散，都可以引起類似于細(xì)菌感染一樣的免疫炎癥反應(yīng)，這種免疫炎癥反應(yīng)在嚴(yán)重時一樣可以造成嚴(yán)重的疾病，這說明所謂致病分子并沒有嚴(yán)格的內(nèi)外差別。我們總不能將機體自身的成分或自身細(xì)胞看成是病原體吧。

本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.yy-art.cn/gaozhong/758561.html

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