摘要：

目前，多肽藥物因具有藥用劑量小、副作用低、易于進(jìn)入應(yīng)用等特點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。同時(shí)，多肽藥物生產(chǎn)排放廢物少，也令制藥企業(yè)更多地投入到這一綠色領(lǐng)域。事實(shí)上，因多肽藥物的較好應(yīng)用前景，其已成為藥物化學(xué)研發(fā)的重點(diǎn)之一

目前，多肽藥物因具有藥用劑量小、副作用低、易于進(jìn)入應(yīng)用等特點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。同時(shí)，多肽藥物生產(chǎn)排放廢物少，也令制藥企業(yè)更多地投入到這一綠色領(lǐng)域。事實(shí)上，因多肽藥物的較好應(yīng)用前景，其已成為藥物化學(xué)研發(fā)的重點(diǎn)之一。

近年來(lái)，針對(duì)蛋白質(zhì)、多肽類藥物傳遞釋放體系的各種研究急劇增多。通過(guò)對(duì)肽分子進(jìn)行修飾，改變結(jié)構(gòu)或引入非肽結(jié)構(gòu)，不僅可以降低毒素作用，還能突破多肽藥物合成難題，可謂“樹(shù)上開(kāi)花”，出奇制勝。

“隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，內(nèi)源性多肽、蛋白結(jié)構(gòu)與功能將不斷得到闡明，會(huì)有更多的活性肽直接或經(jīng)結(jié)構(gòu)改造被賦予更優(yōu)良的藥學(xué)特性而開(kāi)發(fā)為新藥�！碧m州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王銳博士在日前舉辦的全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上向記者表示，化學(xué)、生物、高分子材料、制劑技術(shù)等多學(xué)科之間的交融將產(chǎn)生更多、更先進(jìn)的新思路、新技術(shù)、新方法，為肽類藥物的發(fā)展提供廣闊的前景。

研發(fā)成效卓越

隨著人類基因組計(jì)劃的完成、科學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及其他組學(xué)研究的廣泛開(kāi)展，人類對(duì)自身的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，對(duì)于體內(nèi)多肽、蛋白質(zhì)功能的了解也越來(lái)越透徹。
據(jù)了解，存在于體內(nèi)的信號(hào)分子有相當(dāng)數(shù)量是肽和蛋白質(zhì)，許多疾病的發(fā)生、發(fā)展均與這些物質(zhì)的失衡有關(guān)。因此，源于生物體本身的蛋白質(zhì)、多肽類藥物日益受到重視，它們被稱為內(nèi)源性活性肽或蛋白質(zhì)。由于生物活性肽在體內(nèi)含量極少而效應(yīng)極強(qiáng)，分布廣泛，因而為多種藥物研發(fā)提供了天然先導(dǎo)化合物。

生物活性肽的另一重要
內(nèi)源性和外源性生物活性肽為肽類藥物研發(fā)提供了巨大的天然活性肽庫(kù)，盡管它們可直接開(kāi)發(fā)為藥物，但由于其固有特性，往往需要經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾，賦予其適合藥物開(kāi)發(fā)的特性，才能開(kāi)發(fā)為有價(jià)值的藥物。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所劉克良博士指出，以內(nèi)源性或外源性生物活性肽為先導(dǎo)是新藥研發(fā)的捷徑之一，給藥學(xué)研究人員提供了廣闊的用武之地。

據(jù)悉，在催產(chǎn)素和加壓素的合成、固相合成方法、神經(jīng)肽的研究等多肽研究多次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)后，我國(guó)老一輩科學(xué)家也在多肽科學(xué)研究上取得了令世人矚目的成就，如結(jié)晶牛胰島素的人工合成。有數(shù)據(jù)顯示，近20年來(lái)，已上市的肽類藥物至少有100多種，臨床研究有600余項(xiàng)。

“多肽作為人體必不可少的生命活動(dòng)調(diào)節(jié)因子，其角色從神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)展到生長(zhǎng)因子，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素，也是免疫系統(tǒng)的信使，作用廣泛而復(fù)雜，在體內(nèi)調(diào)節(jié)多種多樣的生理功能。”近30年一直從事多肽藥物化學(xué)與多肽藥物、手性藥物研究的王銳表示，肽類藥物有其自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。其優(yōu)點(diǎn)在于：肽類藥物多數(shù)源于內(nèi)源性肽或其他天然肽，因此，其結(jié)構(gòu)清楚，作用機(jī)制明確；與多數(shù)一般有機(jī)小分子藥物相比，肽類藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低、代謝終產(chǎn)物為氨基酸等突出特點(diǎn)；與蛋白類相比，較小的肽幾乎沒(méi)有免疫原性；可化學(xué)合成，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量可控。

其缺點(diǎn)在于：易降解、半衰期較短；生物利用度差；大多不能口服，一般為注射劑，需要研發(fā)適當(dāng)?shù)慕o藥方式；大規(guī)模合成、分離純化難度大；大肽具有免疫原性。

“針對(duì)多肽藥物的缺點(diǎn)進(jìn)行改造的結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)是多肽藥物研究的重中之重�！蓖蹁J如是說(shuō)。

結(jié)構(gòu)修飾

王銳向記者介紹，在國(guó)家自然科學(xué)基金和重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的支持下，他的研究室通過(guò)著重研究人體重要的內(nèi)源性多肽與自主設(shè)計(jì)的多肽分子，開(kāi)展非天然氨基酸的手性合成，以克服現(xiàn)有多肽藥物化學(xué)修飾的方法相對(duì)單一、修飾結(jié)構(gòu)單元有限等問(wèn)題；此外，引入非天然氨基酸，提高多肽藥物的穩(wěn)定性；采用“陰陽(yáng)”平衡策略，提高多肽藥物通透血腦屏障的能力；依據(jù)作用機(jī)制，設(shè)計(jì)新型多肽藥物以降低毒副作用。目前，已經(jīng)成功利用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)合理設(shè)計(jì)多肽候選藥物，并獲得國(guó)家多項(xiàng)專利。

據(jù)悉，王銳的研究室近年來(lái)屢創(chuàng)佳績(jī)，其在多肽生化和手性藥物領(lǐng)域的研究進(jìn)展包括：對(duì)抗癌藥物進(jìn)行AMD類似物的全新設(shè)計(jì)、化學(xué)全合成、與DNA結(jié)合活性和構(gòu)效關(guān)系研究；研究了新皮啡肽類似物及其自旋標(biāo)記衍生物和孤兒受體的天然配基孤啡肽的構(gòu)效關(guān)系；進(jìn)行了DNA結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域：鋅指及其突變體的合成及與寡聚核苷酸結(jié)合能力的研究；將穩(wěn)定的氮氧自由基標(biāo)記肽類藥物血管緊張素Ⅱ，建立了一種使生物活性肽帶上自旋標(biāo)記的簡(jiǎn)便方法，用于研究肽類藥物與受體間的相互作用及自由基對(duì)肽類藥物生理活性的影響；為解決許多手性藥物合成中的難題，開(kāi)發(fā)了一個(gè)構(gòu)筑手性季碳的新方法；研究了手性催化劑作用下二乙基鋅對(duì)醛等。

“在肽類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中，針對(duì)易酶解位點(diǎn)的氨基酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，往往也可以增加其穩(wěn)定性�！眲⒖肆家苍诖髸�(huì)上展示了他的團(tuán)隊(duì)的研究成果：通過(guò)人為設(shè)計(jì)的非天然序列HIV融合抑制劑，以3D結(jié)構(gòu)為起點(diǎn)，而與天然配基序列無(wú)關(guān)，進(jìn)行抗HIV融合肽設(shè)計(jì)，破除HIV融合包膜形成，可以從早期介入對(duì)HIV病毒的控制；采用甜菜堿對(duì)模型肽GRRT和T20的N-末端進(jìn)行修飾，以增加難溶性多肽的水溶性且抑制肽的聚集。

“從肽類藥物本身的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改選，是改變其藥理活性和成藥性的根本�！眲⒖肆贾赋�，越來(lái)越多的肽類藥物具有多重修飾的結(jié)構(gòu)特征，因此，化學(xué)修飾已經(jīng)成為多肽藥物研發(fā)的重要內(nèi)容，新的修飾理念進(jìn)展值得關(guān)注。劉克良認(rèn)為，科研人員可以根據(jù)肽類藥物的這些特點(diǎn)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和化學(xué)修飾，充分發(fā)揮其優(yōu)點(diǎn)，克服或避免其缺點(diǎn)，針對(duì)相應(yīng)的適應(yīng)證，達(dá)到研發(fā)的預(yù)期目標(biāo)。


本文來(lái)自：逍遙右腦記憶 http://yy-art.cn/gaozhong/786864.html

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