來自北京大學(xué)的研究人員證實(shí)，CaMKII作為RIP3的底物介導(dǎo)了缺血及氧化應(yīng)激介導(dǎo)的心肌程序性壞死（necroptosis）。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在1月4日的《自然醫(yī)學(xué)》（NatureMedicine）雜志上。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所所長肖瑞平（Rui-PingXiao）教授及張巖（YanZhang）博士是這篇論文的共同通訊作者。肖瑞平教授自80年代末開始研究心臟β腎上腺素受體亞型（β-AR）信號(hào)傳導(dǎo)，20年科研求索之旅中，系統(tǒng)地研究了心肌細(xì)胞β-AR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其生理學(xué)、病理學(xué)意義，取得了一系列重要成果。迄今已在國際一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文100余篇，引用4500次以上。

在細(xì)胞的生命周期中，死亡是一個(gè)不可避免而又極其重要的環(huán)節(jié)。細(xì)胞死亡不僅是所有細(xì)胞的最終命運(yùn)，而且它如同細(xì)胞分裂、增殖一樣，在整個(gè)機(jī)體的生長、發(fā)育中也具有不可替代的作用。傳統(tǒng)上，人們將細(xì)胞死亡分為壞死（即一種由劇烈損傷導(dǎo)致的細(xì)胞被動(dòng)死亡）和凋亡（即一種可調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡）。然而，隨著對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的深入研究，越來越多的證據(jù)支持細(xì)胞的死亡方式遠(yuǎn)不止這兩類。近年來，像自噬、脹亡（oncosis）、類凋亡（paraptosis）等多種新的細(xì)胞死亡方式被不斷發(fā)現(xiàn)和報(bào)道出來。

程序性壞死又稱壞死性凋亡，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由死亡受體介導(dǎo)的caspases非依賴性細(xì)胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情況下發(fā)生，具有壞死細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征。程序性壞死同細(xì)胞凋亡一樣受細(xì)胞內(nèi)信號(hào)因子的周密調(diào)節(jié)，受體相互作用蛋白激酶1（RIP1）和受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）是其關(guān)鍵的調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，程序性壞死與凋亡在一些嚴(yán)重的心臟病理狀況下，包括心肌梗死、缺血再灌注損傷及心力衰竭中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。盡管目前已明確定義了相關(guān)的凋亡信號(hào)，對(duì)于心肌細(xì)胞程序性壞死的潛在分子機(jī)制卻仍不是很清楚（延伸閱讀：NIBS王曉東PNAS再發(fā)程序性壞死新成果）。

CaMKII是一種在機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)的多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其家族包括α、β、γ、δ四種亞基，分別命名為CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIIγ和CaMKIIδ，人類和其他哺乳動(dòng)物CaMKII有多種剪接變異體。當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+增加，CaMKII通過結(jié)合Ca2+/CaM復(fù)合物被激活。CaMKII一旦被激活，可不受Ca2+濃度影響，通過自身磷酸化及氧化作用維持活性。最近研究表明，心肌CaMKII與心臟功能衰退密切相關(guān)。

在這篇新文章中研究人員證實(shí)，除了凋亡和炎癥，RIP3通過激活CaMKII而非已確立的RIP3伙伴蛋白R(shí)IP1和MLKL觸發(fā)了心肌程序性壞死。在小鼠中，RIP3缺陷或CaMKII抑制可以改善缺血再灌注或阿霉素（doxorubicin）處理誘導(dǎo)的心肌程序性壞死及心力衰竭。他們證實(shí)RIP3通過磷酸化和/或氧化作用誘導(dǎo)CaMKII激活，觸發(fā)了線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放和心肌程序性壞死。

這些研究結(jié)果證實(shí)了CaMKII是RIP3的一個(gè)新底物，并揭示出了一條RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性壞死信號(hào)通路，這為缺血及氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷和心力衰竭提供了一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

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