報道來自斯坦福大學(xué)的研究人員和同事們組成的一個國際研究小組，探究了一種細(xì)胞表面受體傳送信號的基本機(jī)制，由此為一種全新的藥物設(shè)計方法建立了概念證明。他們報告稱一種來自細(xì)胞外的合成分子——雙價抗體(diabodies)可以結(jié)合到一個靶受體上，操控它由此在細(xì)胞和組織內(nèi)誘導(dǎo)出獨特且不同的效應(yīng)。

在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的ChristopherGarcia教授的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員利用一種雙價抗體阻止了分離自骨髓增生性腫瘤患者的癌細(xì)胞生長，并在一些實驗中揭示出了其發(fā)揮作用的機(jī)制。

發(fā)表在3月12日《細(xì)胞》(Cell)雜志上的這項研究，描述了研究人員如何改變結(jié)合促紅細(xì)胞生成素受體(EPO-R)的雙價抗體來“調(diào)節(jié)”它傳送至細(xì)胞內(nèi)的信號的過程。EPO-R參與了紅細(xì)胞的生成，由于EPO-R屬于細(xì)胞因子受體家族——人們通常將這些受體視作是生物化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)電燈開關(guān)，這一研究成果非常令人感到驚喜。

Garcia說：“我們證實，你可以利用雙價抗體來調(diào)撥一個細(xì)胞因子受體誘導(dǎo)出一種特定類型和強(qiáng)度的信號，并由此在靶細(xì)胞和組織中誘導(dǎo)出不同的效應(yīng)。”

盡管細(xì)胞因子參與了許多與疾病，尤其是與免疫系統(tǒng)相關(guān)的過程，它們激活可以導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，藥品制造商都將焦點主要集中在阻斷而非激活它們的信號上。與之相反，稱作為G蛋白偶聯(lián)受體的一類不同的受體則更容易“調(diào)節(jié)”激活。這是當(dāng)前使用的約一半藥物都靶向這些受體的部分原因，在許多情況下它們像調(diào)光器而非開關(guān)那樣發(fā)揮作用。

Garcia說：“我們想測試一下，是否可以利用雙價抗體以相似地方式來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體信號。這為我們開辟了一種獨特定制化操控這一醫(yī)學(xué)上重要的受體家族的治療新方法。”

當(dāng)配體讓兩個受體結(jié)合到一起時(EPO-R的配體是紅細(xì)胞生成素)，細(xì)胞因子受體就被會激活。這種結(jié)合會影響已經(jīng)附著每個受體的并置分子Janus激酶(Januskinases,JAKs)。JAK激活啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，根據(jù)參與的受體和JAK類型，開啟一組獨特的基因表達(dá)。影響JAKs或級聯(lián)反應(yīng)下游蛋白質(zhì)的一些突變在自身免疫性疾病和癌癥以及其他一些病癥中起著重要的作用。

Garcia和同事們證實，雙價抗體——延伸開來，EPO—都可通過變化性地改變EPO-R胞外部分的結(jié)構(gòu)來激活這一受體。這些變化似乎改變了EPO-R細(xì)胞內(nèi)部分的幾何結(jié)構(gòu)，激活了與EPO-R相關(guān)的JAK家族成員JAK2(延伸閱讀：治療癌癥新曙光蛋白質(zhì)JAK2至關(guān)重要)。至關(guān)重要的是，不同的雙價抗體可誘導(dǎo)不同的結(jié)構(gòu)改變，影響JAK2s激活的強(qiáng)度。

骨髓增生性腫瘤是被一種稱作為JAK2V617F的突變JAK2所推動，JAK2V617F常常在甚至缺乏EPO的情況下激活。Ludwig癌癥研究所研究員StefanConstantinescu說：“讓我們驚喜的是，一種只微弱激活正常細(xì)胞上EPO-R的雙價抗體實際上阻斷了突變JAK的信號。我們的研究發(fā)現(xiàn)表明，這是由于誘導(dǎo)EPO-R結(jié)構(gòu)發(fā)生改變拉開了突變JAKs所致。”

如果證實能夠有效地對抗其他的細(xì)胞因子受體且能在體內(nèi)保持穩(wěn)定，根據(jù)雙價抗體設(shè)計出的一些藥物可以被用來非常特異性地阻斷病理信號，而不打擾健康信號，以最小的副作用改善疾病的癥狀。

本文來自：逍遙右腦記憶 http://yy-art.cn/gaozhong/807665.html

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