【新聞事件】：去年所有藥廠股票表現(xiàn)最好的是美國生物制藥公司再生元，漲了32%。但過去兩天他們股票下跌7%，主要原因是其未來重磅藥物PCSK9抑制劑Praluent被報道和8起自殺事件有關(guān)，最后證明這只是一起自殺事件被重復(fù)匯報7次。加上另一個自殺者從來沒有使用過Praluent，但被錯誤匯報。在這一期的JAMA中有一篇文章討論諾華未來重磅藥物Entresto的阿爾茨海默副作用問題。根據(jù)動物實驗Entresto的分組之一sacubitril能蓄積粉狀蛋白，所以可能誘發(fā)阿爾茨海默癥。FDA已經(jīng)要求諾華做一個大型RCT來排除這個風險，但實驗結(jié)果要到2022年才能出來。

【藥源解析】：這兩個產(chǎn)品都是公認的未來重磅藥物。Praluent和安進的同類藥物Repatha被認為可能成為美國醫(yī)療系統(tǒng)最大的負擔，而Entresto被認為是上市的45個產(chǎn)品中最有商業(yè)前景的單個產(chǎn)品。這兩個藥物走到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷九九八十一難，但是要成為真正的重磅藥物還有很多工作要做。

和很多人想象的不同，極少有重磅藥物天生就口含銀勺未經(jīng)磨難就到市場上收錢。即使成功上市也需不斷努力，而且可能隨時被意外事件重傷。Praluent的自殺副作用純粹是個錯誤，所以對這個產(chǎn)品沒有太大影響。但Entresto的上市后臨床可是非常昂貴的隨機、雙盲、對照試驗，而不是觀察。這一是非常昂貴，二是在這個結(jié)果出來之前市場吸收肯定會受到影響。

粉狀蛋白在阿爾茨海默病的作用非常不確定。過去10年若干在動物模型清除粉狀蛋白或抑制其合成的藥物在病人并未產(chǎn)生任何療效，所以在動物增加粉狀蛋白到底有多大風險？這些心衰病人兩年死亡率是20%，藥物誘導(dǎo)阿爾茨海默需要多長時間？當然阿爾茨海默癥絕非任何人應(yīng)該得的疾病，但是這種理論上的風險需要多少投入排除才值得？如果發(fā)現(xiàn)這個機理在動物模型和其它復(fù)雜疾病相關(guān)，是否也需要用RCT排除？這些成本最后都要轉(zhuǎn)嫁到醫(yī)療系統(tǒng)，支付系統(tǒng)是否能承受這樣絕對安全的藥物？

重磅藥物少年時代突然夭折的事件屢見不鮮，有的合理、有的值得商榷。當年惠氏的減肥重磅藥物Fen-Phen組合由于對心臟瓣膜的嚴重副作用被撤市，惠氏賠了200多億美元。這個無可爭議。而葛蘭素的糖尿病藥物Avandia因為2006年被質(zhì)疑有心血管副作用被FDA黑框警告，銷售從25億一年跌到9000萬。但FDA認為這個副作用不可靠所以去除了警告，但此時Avandia專利已經(jīng)過期，青春一去不復(fù)返。無論是否合理，藥物在收回全部利潤之前廠家都難免一直提心吊膽。重磅藥物的少年時代同樣阻力重重。

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