近日，中國科學院生物物理研究所劉光慧實驗室與北京大學湯富酬實驗室及中科院動物研究所曲靜實驗室合作，在CellResearch雜志發(fā)表研究論文，探索了“長壽基因”SIRT6在人類間充質(zhì)干細胞的活性，發(fā)現(xiàn)了它維持人成體干細胞活力的新機制。
長壽基因家族
人人都希望自己衰老的步伐減慢。衰老是自然界普遍現(xiàn)象，從生物學上講，衰老是生物隨著時間的推移自發(fā)的必然過程，生物出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和機能衰退，適應性和抵抗力減退。從病理學上講，衰老是應激和勞損、損傷和感染、免疫反應衰退、營養(yǎng)不足、代謝障礙以及疏忽濫用積累的結(jié)果。細胞作為生物體的基本組成單位，其衰老是由多種因素引起的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生退行性變化的生理病理過程。當衰老的研究從細胞水平走向基因水平時，沉默信息調(diào)節(jié)因子2蛋白（sir2）走進了人們的視線。在低等動物線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的sir2是一種NAD+依賴的去乙酰化酶，其生物學效應涉及基因表達沉默、基因組穩(wěn)定性維持、細胞代謝及壽限調(diào)控。在高等生物體中，與sir2同源的蛋白家族被命名為Sirtuin，該蛋白家族有7個成員：SIRT1~SIRT7。其中，SIRT1、SIRT6、SIRT7主要存在于細胞核中，SIRT2主要存在于胞漿中，SIRT3、SIRT4、SIRT5主要存在于線粒體中。人類SIRT6基因定位于第19號染色體，主要定位于細胞核。
一直以來Sirtuin蛋白家族都是科學界廣泛關注的焦點，尤其是SIRT1。很多護膚品公司宣稱，抗衰老產(chǎn)品內(nèi)添加的白藜蘆醇能激活SIRT1，2008年葛蘭素史克公司還花了7億多美元購買了專注于SIRT1藥物開發(fā)的一家生物技術(shù)公司。
此后，有研究人員發(fā)現(xiàn)將小鼠體內(nèi)sirtuin家族基因逐一敲除的話，SIRT1敲除小鼠部分是胚胎致死的，未出生即死亡，另一部分出生的小鼠發(fā)育出現(xiàn)問題，大約幾天即死亡；SIRT6敲除小鼠發(fā)育正常，但出生后衰老加速，大約一個月內(nèi)全部死亡。因此，他們認為SIRT6與衰老相關，而SIRT1可能更多參與發(fā)育過程。
敲除SIRT6加速衰老
那么在人類衰老過程中，SIRT6扮演了一個什么樣的角色呢？由于缺乏有效的人類衰老研究體系，SIRT6能否調(diào)節(jié)及如何調(diào)節(jié)人類的組織細胞衰老尚不明確。
“SIRT6缺失的小鼠表現(xiàn)出的骨質(zhì)疏松和脊柱彎曲等異常提示了SIRT6在中胚層組織穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色�！眳⑴c該實驗的博士研究生潘慧澤說。
干細胞的衰老或衰竭是機體衰老的重要特征。干細胞家族中的重要成員??間充質(zhì)干細胞，存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等多種組織中，它在中胚層組織的再生中發(fā)揮重要作用。間充質(zhì)干細胞隨年齡增長而出現(xiàn)的數(shù)目減少或功能紊亂被認為是骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、血管退行、脂肪代謝紊亂等衰老性疾病的重要原因之一。研究人員決定探索SIRT6在人類間充質(zhì)干細胞衰老及穩(wěn)態(tài)維持中的作用及機制。
他們利用基因編輯技術(shù)在人胚胎干細胞中特異性敲除了SIRT6基因，并通過定向誘導分化得到了SIRT6基因缺失的人間充質(zhì)干細胞。
“SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出加速衰老的特征，提示了SIRT6具有抑制干細胞衰老的重要作用。”劉光慧團隊發(fā)現(xiàn)，與小鼠不同的是，SIRT6在人間充質(zhì)干細胞中的缺失并沒有導致明顯的基因組不穩(wěn)定性和DNA損傷增加。研究團隊通過對可能影響細胞活力的小分子化合物庫進行篩選，發(fā)現(xiàn)SIRT6敲除后的間充質(zhì)干細胞對于氧化應激誘導的凋亡更為敏感。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6缺失引起人間充質(zhì)干細胞內(nèi)活性氧水平的升高和DNA氧化產(chǎn)物的聚集，并顯著降低細胞的抗氧化能力。
RNA測序結(jié)果顯示，在SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細胞中，受轉(zhuǎn)錄因子NRF2調(diào)控的一系列抗氧化基因均發(fā)生了不同程度的轉(zhuǎn)錄抑制。其中，血紅素加氧酶（HO-1）的轉(zhuǎn)錄沉默是人間充質(zhì)干細胞抗氧化能力減弱和加速衰老的重要因素。該研究進一步揭示了SIRT6在人間充質(zhì)干細胞中作為NRF2的輔助激活因子發(fā)揮作用。一方面，SIRT6在HO-1基因啟動子區(qū)作為腳手架蛋白（Scaffoldprotein）幫助NRF2招募基礎轉(zhuǎn)錄機器。另一方面，SIRT6催化H3K56去乙酰化，這在染色質(zhì)水平使得NRF2轉(zhuǎn)錄復合物更加穩(wěn)固。SIRT6與NRF2協(xié)同作用確保了人間充質(zhì)干細胞中的抗氧化基因得以正常表達，并可據(jù)此有效對抗衰老過程所伴隨的氧化應激。
研究亮點
在此研究之前，小鼠的研究顯示SIRT6主要作為H3K9的去乙�；付惺罐D(zhuǎn)錄抑制作用。而該研究首次揭示在人間充質(zhì)干細胞中，H3K9并非內(nèi)源性SIRT6的有效底物，相反，SIRT6通過其特異的H3K56去乙酰化酶活性發(fā)揮對NRF2靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用。此外，該項研究首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物學活性，這對于深入理解SIRT6對衰老和壽命的調(diào)控及探索衰老相關疾病的干預具有重要意義。
據(jù)悉，該研究首次揭示了SIRT6協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達，參與人類干細胞穩(wěn)態(tài)維持的新機制。理論上講，發(fā)現(xiàn)這個新的調(diào)節(jié)通路，就可以由此發(fā)現(xiàn)新的功能，保持細胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)維持，并通過干預此過程來影響機體健康水平。
美國Buck衰老研究所所長BrianKennedy教授在CellResearch雜志發(fā)表評論說：“劉光慧等的研究有助于發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)衰老的關鍵因素并加速系統(tǒng)理解人類衰老的進程。”
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