在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右。在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，KRAS是首批被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但幾十年來研究人員試圖找到能靶向它的藥物。因?yàn)檫@個(gè)酶在結(jié)構(gòu)上缺乏讓小分子或藥物結(jié)合的靶點(diǎn)，一直以來在尋找專一靶向?qū)@個(gè)小GTP酶的藥物沒有任何突破。所以KRAS被廣泛認(rèn)為是一個(gè)不能成藥的蛋白。而最近關(guān)于靶向KRAS-G12C的抑制劑研究就有兩篇文章分別在CancerDiscovery和Science上發(fā)表。其中前兩篇文章通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證明了一種只特異性針對(duì)KRAS-G12C突變體功能的抑制劑（ARS-853）。
CancerDiscovery文章設(shè)計(jì)出一個(gè)新型強(qiáng)效抑制劑ARS-853，特異靶向KRAS-G12C的結(jié)合口袋與交換口袋，從而抑制住KRAS-G12C的生物活性，抑制住其促腫瘤的能力。通過質(zhì)譜分析手段檢測了KRAS-G12C的生物活性，接下來通過高分辨率晶體結(jié)構(gòu)分析了ARS-853與KRAS-G12C的結(jié)合能力。
接下來，這篇CancerDiscovery和Science文章都發(fā)現(xiàn)在多個(gè)KRAS-G12C表達(dá)的肺癌細(xì)胞內(nèi)，使用ARS-853能顯著降低GTP結(jié)合的KRAS水平，還降低了KRAS的磷酸化水平以及抑制KRAS與下游信號(hào)分子的相互作用。這兩項(xiàng)研究都證明了ARS-853誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，CancerDiscovery還報(bào)道了2D和3D培養(yǎng)下抑制腫瘤細(xì)胞生長。另外，這兩篇文章都發(fā)現(xiàn)ARS-853能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并通過外源表達(dá)KRAS-G12C能恢復(fù)細(xì)胞生長于與增殖，進(jìn)一步證明了ARS-853對(duì)KRAS-G12C的特異性。
最后，這兩篇文章都證明了ARS-853是一個(gè)特異靶向KRAS-G12C具有一定開發(fā)潛力的抑制劑。接下來仍需要在表達(dá)KRAS-G12C的腫瘤中測試ARS-853是否能抑制腫瘤細(xì)胞，但可以預(yù)料的是，其功能仍會(huì)被其它類型的KRAS突變體所干擾。
本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.yy-art.cn/gaozhong/899464.html
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