12月22日，歐洲免疫學雜志EuropeanJournalofImmunology在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所劉小龍研究組題為DisruptionoftheRAG2zincfingermotifimpairsproteinstabilityandcausesimmunodeficiency的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)重排關鍵分子RAG2鋅指結構的突變將造成蛋白質不穩(wěn)定和免疫缺陷。

V(D)J重排是淋巴細胞產生抗原受體多樣性的主要細胞機制。RAG1和RAG2是在V(D)J重排中的淋巴細胞特異性分子。RAG2核心區(qū)域是V(D)J重排所需的最小部分，但是非核心區(qū)域對生理情況下的重排調控也具有重要意義。此外，RAG2非核心結構域的點突變在很多聯(lián)合免疫缺陷(SCID)病人中被報道。但是，關于RAG2非核心區(qū)的整體生物學功能仍不清楚。

劉小龍研究組發(fā)現(xiàn)，從低等物種（斑馬魚）到高等物種（人），RAG2的非核心區(qū)域都十分保守，其中鋅指結構中與鋅離子結合的八個氨基酸從未變化過。RAG2-C478Y是一個與鋅離子結合氨基酸的突變，而且在兩例SCID病人中被報道。他們構建了RAG2-C478YKnock-in的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)C478Y突變導致RAG2的不穩(wěn)定，從而造成該小鼠淋巴細胞中的V(D)J重排效率下降和T、B細胞發(fā)育受阻。結合其它的點突變實驗，他們發(fā)現(xiàn)鋅指結構對于RAG2的蛋白穩(wěn)定性是至關重要的。為了佐證這一觀點，他們構建了另一個突變小鼠??RAG2N474S。N474位于RAG2的非核心區(qū)域，而且與C478相鄰。因為N474S突變不會破壞鋅指結構，所以該突變沒有影響RAG2的穩(wěn)定性以及淋巴細胞的發(fā)育。

該研究揭示了保守的RAG2鋅指結構域在重排中的重要作用，也加深了對RAG2非核心區(qū)域突變與免疫缺陷關系的認識。

該研究得到國家科技部、國家基金委、上海市科委的經費支持。結構分析的工作得到生化與細胞所研究員周兆才的支持。

本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.yy-art.cn/gaozhong/948808.html

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