新技術(shù)突破孕育巨大市場空間;蚓庉嫾夹g(shù)飛躍發(fā)展,操作簡便性、通用性不斷提升,使用成本持續(xù)下降,尤其是近年CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的大規(guī)模普及,為基因編輯技術(shù)的商業(yè)化奠定了基礎。從免疫細胞治療(CAR-T/TCR-T)到遺傳缺陷修復,基因編輯技術(shù)的下游應用為徹底治愈腫瘤、先天性遺傳病及艾滋病等其他惡性疾病開辟了全新的路徑。作為基因工程革命性手段,孕育著巨大市場空間。
商業(yè)化進程迅速,資本化行為活躍;蚓庉嫾夹g(shù)的產(chǎn)業(yè)鏈初步形成,上中游包括高校以及產(chǎn)品和服務類供應商,分別提供專利授權(quán)、試劑開發(fā)及核酸序列設計合成、以及應用技術(shù)開發(fā)和轉(zhuǎn)化;主要終端用戶包括生物技術(shù)和制藥公司、學術(shù)研究機構(gòu)以及合同研發(fā)機構(gòu)(CRO)?鐕笏幤笠布娂姞渴只蚓庉嫻荆蠊P布局基因治療藥物開發(fā)。其中3家相關(guān)公司,尚處在業(yè)務培育的早期階段,已獲得總計3.37億美元的風險投資。然而專利問題的懸而未決和倫理的限制,為相關(guān)企業(yè)發(fā)展帶來了一定不確定性。
中國市場迎風起舞,迎來發(fā)展機遇。我國在基因治療領(lǐng)域保持世界領(lǐng)先優(yōu)勢,擁有全球首個批準上市的基因治療藥物,早于美國同類藥物獲批12年。基因編輯作為基因治療的底層技術(shù),我國同樣居世界前列,有望延續(xù)領(lǐng)先優(yōu)勢。目前,政策上的監(jiān)管尚處于真空期,為下游應用的進一步探索開放了一定的自主性。當前國內(nèi)相關(guān)企業(yè)主要集中在試劑盒開發(fā)和CRO形式的技術(shù)服務上,以CAR-T為代表的基因治療技術(shù)臨床探索初步展開。
行業(yè)前景廣闊,但相關(guān)公司培育時間相對漫長。A相關(guān)上市公司處于產(chǎn)業(yè)培育的早期階段,發(fā)展前景有一定的不確定性,但也有產(chǎn)業(yè)方向的先行者。從目市場布局、先發(fā)優(yōu)勢和技術(shù)路徑等角度考慮,上市公司受益標的包括:①勁嘉股份:與基因編輯領(lǐng)軍人物黃軍就合作,探索地中海貧血疾病基因修復;②東富龍:子公司伯豪生物提供利用基因編輯工具CRISPR技術(shù)的研究服務;③銀河生物:參股公司南京生物擁有先進的基因編輯模式動物技術(shù)。
1.神奇“基因剪刀”,掀起基因工程新高潮
現(xiàn)代分子生物學和基因工程研究的本質(zhì)之一,就是致力于以人為之力對抗或加快物競天擇的被動選擇。然而傳統(tǒng)的基因工程技術(shù)往往轉(zhuǎn)化效率低下,限制條件眾多,并且造價昂貴,大多淪為了僅供瞻仰的科學藝術(shù)品。
近幾年,隨著基因編輯技術(shù)的逐漸普及,尤其是簡便、廉價的第三代技術(shù)CRISPR/Cas9的出現(xiàn),掀起了基因工程領(lǐng)域的新高潮。改寫基因密碼的能力形同擁有“上帝之手”,在技術(shù)的推動下,人類有望走向一個生命“自由定制”、掙脫生老病死的綺麗未來。
CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)被《科學》雜志評為年度十大科技突破之首,這是該技術(shù)繼之后的再一次入選。我國科學家黃軍就的研究團隊使用CRISPR技術(shù)首次實現(xiàn)成功修改人類胚胎DNA,展現(xiàn)了基因編輯技術(shù)徹底修正遺傳缺陷的潛力。隨后,英國用基因編輯方法改造的細胞治療技術(shù)治愈了白血病。神奇的“基因剪刀”鋒芒畢露,作為革命性的技術(shù)創(chuàng)新,掀起了學術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和資本界的巨大浪潮。
1.1.技術(shù)持續(xù)進步,源代碼修改普及在望
基因編輯技術(shù)是一種可以在基因組水平上對DNA序列進行改造,從而改變遺傳性狀的操作技術(shù)。其應用和普及使得基因水平的遺傳缺陷修復,以及徹底治愈白血病、艾滋病等其他惡性疾病成為了可能基因編輯歷經(jīng)多年發(fā)展,操作簡便性、通用性不斷提升,使用成本持續(xù)下降,先后出現(xiàn)了幾代技術(shù)路徑,主要包括ZFN,TALEN,以及CRISPR/Cas9技術(shù)。尤其是第三代CRISPR/Cas9系統(tǒng),因其廉價、簡便、通用性強的特性,及可以修改生殖細胞的強大功能,得到了科研領(lǐng)域的大規(guī)模應用,并在臨床應用上展現(xiàn)了巨大前景。
不同于ZFN和TALEN兩種技術(shù),CRISPR/Cas9是天然存在的核酸酶技術(shù),且CRISPR/Cas9的構(gòu)建僅需設計與靶序列互補的短鏈RNA即可,過程相對TALEN更為簡單和廉價,操作效率和簡便性大大提高。
過去的基因工程技術(shù)往往具有物種局限性,通用性差,CRISPR基因編輯技術(shù)則可以用在此前不能被編輯的組織和物種上,自問世以來便以星火燎原之勢席卷了整個科研領(lǐng)域,不僅實現(xiàn)了模式生物上的“定制化”以及基因缺陷修復,而且能夠精確指導干細胞分化,有利于開發(fā)移植器官和再生療法;更重要的是,過往基因工程技術(shù)僅實現(xiàn)了對體細胞的修改,如血液細胞、視網(wǎng)膜細胞或者是胰腺細胞;而CRISPR使得人為編輯特種細胞(包括人類生殖細胞,受精卵或者是胚胎)成為可能,這意味著被修改的基因?qū)⒖杀贿z傳繼承,徹底糾正遺傳缺陷。我國科學家黃軍就使用CRISPR技術(shù)首次成功實現(xiàn)修改人類胚胎DNA,其本人入選《自然》雜志度十大人物。
1.2.應用前景廣闊,開辟臨床治療新路徑
基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)種植業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)、以及醫(yī)學上基因治療領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大應用前景,尤其借助CRISPR技術(shù),在傳染性疾病、遺傳病、罕見病、腫瘤以及器官移植等領(lǐng)域開辟了全新的路徑。
基因編輯的臨床應用分為體外編輯和體內(nèi)編輯,體外編輯主要用于對T細胞(即CAR-T和TCR-T)或干細胞進行修改,用以腫瘤和血液系統(tǒng)疾病的治療;體內(nèi)編輯是將攜帶CRISPR/Cas9的病毒載體注射入體內(nèi),對體細胞直接編輯,以對抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病,或修復一些無臨床有效治療手段的遺傳病。目前CAR-T細胞治療液體瘤即將開始臨床III期試驗,進展最快的基因編輯抗艾滋病藥物已推進至臨床II期。
目前有6000多種疾病被確認與基因組異常相關(guān),包括常見單基因疾病鐮刀貧血癥、血友病等,以及其他罕見病,例如黏多糖貯積癥III型,每70000人才會發(fā)現(xiàn)1例。這些疾病在臨床上往往缺少有效治療方法,基因編輯技術(shù)的崛起為飽受痛苦的患者和家庭燃起新的治療希望。
此外,CRISPR技術(shù)修改人類胚胎基因組的成功,盡管技術(shù)上還有不成熟之處,但昭示著未來不僅可以通過干預手段修正遺傳缺陷,甚至可以隨心所欲地通過修改人類基因組信息來控制表達性狀,基因編碼上實現(xiàn)定制化也將成為可能。
細胞治療領(lǐng)域是基因編輯技術(shù)目前階段的最重要應用,根據(jù)市場調(diào)查公司MARKETSANDMARKETS的報告,全球基因編輯市場最大的應用領(lǐng)域就集中在細胞治療。國際上的免疫細胞治療先鋒企業(yè)諾華、Juno等紛紛全面牽手基因治療公司,合作開展技術(shù)研發(fā)。
2.商業(yè)化應用全面展開,資本助力產(chǎn)業(yè)前行
2.1.商用化進程一日千里,千億美元市場方興未艾
咨詢公司BCG的市場調(diào)查報告顯示,過去五年生物科技領(lǐng)域在基因編輯技術(shù)平臺上開發(fā)的專利技術(shù)呈現(xiàn)井噴式增長,2010-復合增長率高達41%。從技術(shù)路徑上來看,以CRISPR技術(shù)發(fā)展最為迅速,TALEN和ZFN技術(shù)緊隨其后。
僅美國和歐盟授權(quán)的基于CRISPR技術(shù)平臺的專利技術(shù)多達80項,專利主體既包括科研機構(gòu)也包括企業(yè),說明該技術(shù)已經(jīng)從學術(shù)研究領(lǐng)域向商業(yè)化應用迅速轉(zhuǎn)化,并得到快速推廣。
根據(jù)市場調(diào)查公司MARKETSANDMARKETS預測,全球基因編輯市場規(guī)模為18.45億美元。由于目前基因編輯技術(shù)的下游應用尚處于臨床試驗或臨床前研發(fā)階段,產(chǎn)值規(guī)模受限,我們預計,隨技術(shù)進一步成熟,應用范圍進一步拓寬,基因治療藥物層出不窮,參考全球腫瘤靶向藥物銷售規(guī)模,未來全球基因編輯終端市場規(guī)模有望達到上千億美元。
2.2.產(chǎn)業(yè)鏈分化初具雛形,基因治療開發(fā)風起云涌
目前,基因編輯技術(shù)的商業(yè)化應用在主要包括科研和制藥兩大領(lǐng)域,上游包括作為高校以及產(chǎn)品和服務類供應商,分別提供專利授權(quán),試劑開發(fā)及核酸序列設計合成,基因編輯應用技術(shù)開發(fā)及轉(zhuǎn)化,主要終端用戶包括生物技術(shù)和制藥公司、學術(shù)研究機構(gòu)以及合同研發(fā)機構(gòu)(CRO)。
提供試劑開發(fā)及核酸序列設計合成的產(chǎn)品類供應商仍然集中在幾大實驗室耗材專業(yè)供應商,包括NewEnglandBiolabs,Sigma-Aldrich,ThermoFisher,以及Gen,IntegratedDNATechnologies,HorizonDiscovery,TransposagenBiopharmaceuticals等公司;而技術(shù)開發(fā)類的著名基因編輯公司包括CaribouBioscience、CrisprTherapeutics、EditasMedicine、IntelliaTherapeutics,Cellectis,Sangamo和PrecisionBiosciences,主要商業(yè)模式是與大藥企合作開發(fā)或獨立開發(fā)再進行授權(quán)轉(zhuǎn)化,前三家公司分別由CRISPR三大先驅(qū)人物JenniferDoudna,EmmanuelleCharpentier和張鋒建立。
目前,國內(nèi)相關(guān)企業(yè)主要集中在試劑盒開發(fā)和CRO形式的技術(shù)服務商(主要是用于藥物研發(fā)的模式動物篩選模型構(gòu)建),基因治療的臨床前探索初步展開。
2.3.糧草未動,資本先行
基因治療公司作為高回報的初創(chuàng)型科技企業(yè),同樣獲得了金融資本的青睞。以來,5家基因治療公司在A/B輪融資中,總計獲得3.74億美元的風險投資,其中EditasMedicine兩輪融資額達到1.63億美元,CrisprTherapeutics和IntelliaTherapeutics融資額分別為8900萬美元和8500萬美元,其中不乏富達、蓋茨基金、谷歌風投等著名投資機構(gòu),反映了相關(guān)公司在資本市場的炙手可熱程度。近日,Editas已披露招股書,即將開啟IPO,計劃募集1億美金。
生物科技領(lǐng)域的創(chuàng)新往往由基礎研究推動,需經(jīng)歷由學術(shù)領(lǐng)域向商業(yè)化轉(zhuǎn)化的過程。由于科研成果的開源性,生物科技know-h(huán)ow的門檻相對較低,能夠快速進行實踐模仿,但后續(xù)研發(fā)的過程經(jīng)常需要超出想象的資金和人力投入。這種行業(yè)特性為資本大展拳腳提供了用武之地,具備了產(chǎn)業(yè)與資本高度結(jié)合的先天屬性,資本的大量投入將極大地推動產(chǎn)業(yè)的發(fā)展壯大。
3.專利與倫理,不可忽視的制肘藩籬
3.1.專利之爭:誰將成為基因編輯領(lǐng)域的“高通”?
CRISPR技術(shù)巨大的商業(yè)化應用前景引發(fā)了發(fā)明人之間的專利紛爭。涉及的雙方中,一方是加州伯克利大學的JenniferDoudna教授及其合作者德國亥姆霍茲醫(yī)學研究中心的EmmanuelleCharpentier教授,另一方是來自麻省理工的張鋒。
JenniferDoudna和EmmanuelleCharpentier領(lǐng)導的合作團隊最先在《科學》雜志上發(fā)表了利用CRISPR-Cas9進行基因組編輯的技術(shù),他們申請的專利包含了該技術(shù)在不同種類細胞中應用,共計155項聲明,其優(yōu)先日期是5月25號。而張鋒團隊也使用CRISPR-Cas9對真核生物上基因組進行了編輯,4月15日,張鋒被批準了CRISPR在真核細胞或者任何有細胞核的物種中使用專利權(quán),意味著他們擁有在除細菌外的任何生物中使用CRISPR的權(quán)力,其專利的優(yōu)先日期是在12月12號,晚于Doudna和Charpentier申請的專利中的優(yōu)先日。目前兩方各執(zhí)一詞,專利歸屬至今尚無定論。專利權(quán)歸屬在產(chǎn)業(yè)發(fā)展鏈條中至關(guān)重要,因為在科技研發(fā)公司的商業(yè)模式中,專利授權(quán)費是攫取巨額利潤的重要方式,尤其是壟斷性科技企業(yè),
依靠一次性授權(quán)費以及終端銷售額提取專利使用分成,成為產(chǎn)業(yè)鏈上利潤沉淀的主要環(huán)節(jié)。同時,專利持有人通過廣泛授權(quán),推進下游公司和合作伙伴的技術(shù)開發(fā),進而納入到自身的技術(shù)平臺體系中,不斷加強自身的產(chǎn)業(yè)鏈地位,比較典型的企業(yè)有無線電通信技術(shù)研發(fā)公司高通,以及半導體行業(yè)微處理器研發(fā)公司英國ARM控股。CRISPR作為一種底層技術(shù),擁有相似之處,而懸而未決的專利問題將給下游企業(yè)對技術(shù)的開發(fā)使用帶來了一定的不確定性。
3.2.倫理之辯:科學家可否擁有“上帝之手”?
中山大學黃軍就教授利用CRISPR技術(shù),成功修改了多個人類三原核受精卵(一個卵細胞和兩個精子結(jié)合)中地中海貧血癥相關(guān)的編碼血紅蛋白beta亞基的基因HBB,這是第一次發(fā)表編輯人類胚胎基因組的研究。盡管研究人員采用的是不能發(fā)育成正常胚胎的三原核受精卵,盡力規(guī)避了倫理問題,仍然在國際范圍內(nèi)引起軒然大波。
CRISPR技術(shù)修改人類胚胎基因組的成功,意味著創(chuàng)造可遺傳的基因修飾成為了可能,未來不僅可以用于修正遺傳缺陷,而且可以隨心所欲地通過修改基因組信息來控制表達性狀,定制化嬰兒有望誕生,并且遺傳信息將代代相傳。因此,倫理上地反對者們認為,CRISPR用于修改人類生殖細胞,不僅帶來了不確定的副作用,更嚴重的是,基因的定制化將為形成新的社會不公平、歧視甚至沖突打開了一扇門。
國際上,各國在監(jiān)管層面對于干預人類生殖細胞基因的問題態(tài)度不一。日本學者MotokoArabki和TetsuyaIshii于發(fā)表的研究顯示,全世界39個有相關(guān)政策法規(guī)的國家中,有29個國家通過立法明令禁止(加拿大和歐洲主要國家);另有4個國家,包括中國、印度、愛爾蘭和日本,通過指南和管理條例來管制約束;其余國家例如俄羅斯等,政策的立場則相對模糊。目前國際主流國家對于生殖細胞干預極其謹慎,僅有少數(shù)國家留有余地。美國沒有命令禁止,但是相關(guān)研究受到FDA和NIH(美國國立衛(wèi)生院)的嚴格約束,英國等國家允許使用14天以下的胚胎用于科學研究。
基因編輯時代的若想更進一步,進入生命體定制時代,打開更大的想象空間,仍需突破巨大的倫理鴻溝。
12月,備受矚目的“人類基因編輯國際峰會”達成共識:基因編輯技術(shù)不應用于準備建立妊娠的人類胚胎,即反對“定制”嬰兒,但并未禁止編輯胚胎或生殖細胞的基礎研究,同時指出,隨著科學研究和社會認識的發(fā)展,生殖細胞編輯的臨床使用應當進行重新考量,為未來基因編輯技術(shù)的進一步應用拓展留下了余地。
4.中國迎風起舞,把握歷史發(fā)展機遇
4.1.回顧歷史,基因治療領(lǐng)域領(lǐng)跑世界10年
在基因治療領(lǐng)域,我國近十多年來一直保持著世界領(lǐng)先優(yōu)勢;蛑委熍d起于1990s年代,使用重組病毒載體作為基因治療手段的臨床試驗在世界范圍內(nèi)大規(guī)模開展,然而當時的試驗中重組病毒載體往往不能在基因組正確位?插入,導致表達蛋白效率不高,或者插斷某些基因?qū)е掳┌Y。
2002年美國臨床致死案例發(fā)生,世界絕大部分國家停止了基因治療臨床研究。
然而,我國的相關(guān)臨床試驗不僅繼續(xù)推進并取得重大進展。2003年,
SFDA批準了世界第一個基因治療藥物重組人p53腺病毒“今又生”上市,2004年相繼批準了另一基因治療藥物融瘤型重組腺病毒H101“安科瑞”上市。而國外同類基因治療藥物安進公司的Imlygic融瘤病毒(T-VEC)于才獲得美國FDA批準。我們預計,基因編輯手段的進步,將再一次掀起我國基因治療領(lǐng)域的研究熱潮。
4.2.立足當下,延續(xù)領(lǐng)先優(yōu)勢,迎接發(fā)展機遇
目前,我國基因編輯領(lǐng)域的技術(shù)能力居于國際領(lǐng)先地位,監(jiān)管政策處于真空期,有望延續(xù)基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢。
技術(shù)領(lǐng)先:我國在CRISPR技術(shù)的應用層面處于國際領(lǐng)軍地位。
4月,黃軍就團隊利用CRISPR/Cas9技術(shù)在人類胚胎中開展的關(guān)于地中海貧血癥的研究,是世界上首例修改人類胚胎基因的嘗試,具有里程碑意義。10月中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院和南京大學-南京生物醫(yī)藥研究院、廣州醫(yī)藥研究總院等合作,利用CRISPR/Cas9技術(shù)成功培育出兩只肌肉生長抑制素(MSTN)基因敲除狗。不同于已經(jīng)實現(xiàn)基因敲除的牛、羊、豬、猴等其他大型哺乳動物,狗的生殖生理較為特殊,基因敲除狗的培育難度大,此次中國科學家培育出的基因敲除狗為世界首例。
監(jiān)管真空:目前,基因編輯技術(shù)在CFDA和衛(wèi)計委的監(jiān)管政策上均未得到明確定義,尚處于監(jiān)管盲區(qū)。參考基因測序、免疫細胞治療及干細胞治療等其他前沿技術(shù)的發(fā)展歷史,從技術(shù)萌芽到產(chǎn)業(yè)格局形成,期間存在相當長的監(jiān)管空白期,華大基因、北科生物等龍頭企業(yè)均是在此期間發(fā)展壯大,并奠定領(lǐng)先優(yōu)勢。我國醫(yī)藥監(jiān)管政策制定進度往往滯后于醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展速度,新政策出臺前的窗口期,為企業(yè)探索基因編輯技術(shù)的下游應用開放了一定的自主性。
此外,專利和倫理是行業(yè)的兩大制肘因素,而我國的專利保護制度尚未與國際接軌,極大地保護了本土研發(fā)機構(gòu)自主創(chuàng)新的熱情,同時生物科技創(chuàng)新領(lǐng)域相比西方國家受宗教干預的程度小,為新興技術(shù)得以發(fā)展壯大提供了肥沃土壤。
目前,國內(nèi)相關(guān)企業(yè)主要集中在試劑盒開發(fā)和模式動物篩選模型構(gòu)建上,以CAR-T為代表的基因治療技術(shù)臨床探索初步展開。
我們預計,未來3-5年我國將迎來基因編輯領(lǐng)域的大發(fā)展時期,伴隨著資本加大投入,涉足的學術(shù)研究機構(gòu)和生物技術(shù)及制藥企業(yè)將如雨后春筍般涌現(xiàn)。經(jīng)歷市場的大浪淘沙后,技術(shù)領(lǐng)先、布局前瞻的企業(yè)有望最終成長為基因編輯行業(yè)的皇冠明珠。
5.相關(guān)上市公司
勁嘉股份(002191)??公司與中山大學黃軍就副教授合作,目標建立基于CRISPR/Cas9技術(shù)的地中海貧血疾病基因修正的技術(shù)體系。黃軍就發(fā)表了全球第一篇有關(guān)利用CRISPR技術(shù)修正人類胚胎的研究成果,本人入選《科學》雜志十大人物。預計公司將繼續(xù)深化與中山大學的合作,全面實施醫(yī)療健康轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略。
銀河生物(000806)??公司斥資5億元投資南京生物,南京生物是南京大學模式動物研究所和南京生物醫(yī)藥研究院的產(chǎn)業(yè)化平臺,在利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)編輯敲除模式動物上具有領(lǐng)先的技術(shù)和經(jīng)驗。南京生物醫(yī)藥研究院曾成功培育技術(shù)難度較大的基因敲除狗,為世界首例。
東富龍(300171)??全資子公司東富龍醫(yī)療參股上海伯豪生物34%股權(quán)。伯豪生物是國內(nèi)領(lǐng)先生物的CRO公司,提供基因組編輯工具CRISPR/Cas9技術(shù)服務,可以快速高效實現(xiàn)任意哺乳動物(尤其是人類)細胞系基因敲除服務。
澳洋科技(002172)??參股吉凱基因2%股權(quán),吉凱基因是國內(nèi)領(lǐng)先的科研服務提供商,擁有完善的CRISPR/Cas9慢病毒系統(tǒng)和TALLEN技術(shù)儲備,提供藥物篩選模型用基因編輯大小鼠服務。
安科生物(300009)??參股博生吉生物科技15%股權(quán),博生吉擁有CAR-T和CAR-NK技術(shù)平臺,實體腫瘤CAR-T臨床試驗有望推進。
姚記撲克(002605)??擬增資上海細胞治療公司,標的公司擁有免疫細胞治療技術(shù),包括CAR-T在內(nèi)的6項細胞治療技術(shù)有望開展臨床研究。
中源協(xié)和(600645)??公司出資設立英威福賽生物技術(shù)有限公司,與歐美科學家和新技術(shù)企業(yè)合作,擬開展新一代細胞治療技術(shù)研發(fā),推廣CAR-T等免疫修飾細胞治療技術(shù)的臨床應用。
6.風險提示
6.1.監(jiān)管政策風險國家尚未出臺基因編輯的監(jiān)管政策,同時對于遺傳修飾的干細胞臨床研究尚未完全放開,存在一定的監(jiān)管政策的風險。
6.2.臨床研究的不確定性風險
基因編輯臨床研究投入大,時間周期長,不確定因素多。
6.3.技術(shù)不規(guī)范使用帶來的倫理問題風險。基因編輯技術(shù)的不規(guī)范使用和濫用,尤其是在輔助生殖領(lǐng)域,將帶來巨大倫理問題和社會問題。
本文來自:逍遙右腦記憶 http://www.yy-art.cn/gaozhong/950713.html
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