荷蘭Hubrecht研究所的漢斯?克萊弗斯與左藤俊郎 (當(dāng)時是他實驗室里的一位博士后)，2009年一起研發(fā)了一個強大的疾病研究新模型???由成人干細胞衍生出來、復(fù)制了腸道內(nèi)皮細胞三維結(jié)構(gòu)的“類器官”。
目前，全球已有100多個實驗室正在利用不同類型的類器官，研究癌癥和其他疾病。
克萊弗斯最近在接受 《自然》雜志采訪時，介紹了這一技術(shù)的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
為什么通過類器官篩選藥物比通過細胞系更好?
某些腫瘤對某些特定藥物特別敏感或會產(chǎn)生耐藥性，目前我們還不十分清楚這是為什么。靶向治療可以進行預(yù)測，但對于一些經(jīng)典的化療藥物，如順鉑、5-氟尿嘧啶等，腫瘤會產(chǎn)生一些完全不可預(yù)測的反應(yīng)。藥物對癌細胞的效果除了臨床試驗外，沒有其他有效的測試辦法。而類器官則是腫瘤細胞基因表達的一個非常好的方式，可在基因測序和病人檢查結(jié)果之間架起橋梁。
您如何看待類器官在結(jié)腸癌研究中的作用?
我們與馬薩諸塞州劍橋的博德研究所、英國桑格研究所的研究團隊都建立了合作關(guān)系，通過對20名結(jié)腸癌患者的取樣研究，共同創(chuàng)建了一個類器官生物庫。我們已有了通過病人個體癌細胞和正常細胞創(chuàng)建的類器官，以及他們的蛋白編碼基因序列。我們建立了非營利性質(zhì)的Hubrecht類器官技術(shù)公司 (HUB) 來擴大我們的類器官生物庫。
HUB與世界各地的學(xué)術(shù)團體共享這些生物庫，并與15家公司開展藥物研發(fā)項目。我們可以對來自幾乎每一個結(jié)腸癌患者的癌細胞進行培養(yǎng)、基因測序并測試它們對藥物的反應(yīng)。另外，我們可以利用開發(fā)細胞系的一些研究技術(shù)，如遺傳基因研究工具、熒光激活細胞揀選法(FACS) 等。
類器官會向臨床試驗發(fā)展嗎?
會的。我的研究團隊正與荷蘭阿姆斯特丹癌癥研究所的研究人員進行一項聯(lián)合觀測實驗。我們已有了一些來自于接受化療結(jié)腸癌患者的類器官模型，通過類器官對一組常用的結(jié)腸癌治療藥物進行篩選。
病人仍然會接受正常的腫瘤治療方法，但同時我們希望獲取類器官的反應(yīng)數(shù)據(jù)。我們還開始了另一項試驗???招募一批未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)腸癌晚期患者自愿者，我們將制作類器官，測試它們對藥物的敏感性和耐藥性，然后給腫瘤醫(yī)生提出建議，比如具體哪種藥物用于哪位特定患者身上。
我們要對很多藥物進行觀察，因此我們需要大量的自愿者，只有這樣才能產(chǎn)生足夠多的數(shù)據(jù)，來幫助我們將藥物與腫瘤類型進行匹配。
讓患者個體受益，藥物測試需要迅速得出結(jié)果嗎?
是的。這也正是我們開發(fā)這項技術(shù)的目的。如果來了位肺炎患者，細菌培養(yǎng)、測試等可在3天內(nèi)得到結(jié)果。有了這項技術(shù)，我們還可以告訴腫瘤醫(yī)生最佳的治療方案組合，但這也許3天時間不行，得需要幾個星期的時間。我們的一個囊性纖維化的類器官測試，最終得出結(jié)果大約是在兩個星期之后。
類器官與異種移植有何不同?
異種移植是指將病人的腫瘤細胞移植到免疫抑制的小鼠身上進行藥物測試，類器官的原理其實和它是一樣的。
與異種移植相比，類器官的優(yōu)點是可以對幾乎無限數(shù)量的化合物及其組合進行測試;此外，它不存在配型問題，幾乎可以為所有的病人創(chuàng)建類器官。
您未來的研究目標(biāo)是什么?
類器官模擬了腫瘤的關(guān)鍵組成部分，但還缺少一些重要元素。我們想讓類器官與其他元素結(jié)合，形成更完善的研究工具。例如，我們打算引入免疫系統(tǒng)，這樣就可以對新開發(fā)的免疫治療藥物產(chǎn)生的影響進行研究。
我們還可以將淋巴細胞從腫瘤中分離出來，與同一腫瘤來源的類器官結(jié)合在一起，看看結(jié)果會如何。也許我們還可以將一些微生物引入類器官，例如將幽門螺桿菌添加到胃類器官中，幽門螺桿菌是引起胃癌的一個主要原因。
類器官能幫助進行藥物組合測試嗎?
可以。腫瘤在基因上是異種異質(zhì)的，同樣一種腫瘤對藥物的敏感性也會有很大的差異。我們可以在類器官上進行數(shù)百萬種藥物組合的測試，以此探尋以基因測序為基礎(chǔ)的治療方案。
各種各樣的迷你器官
迄今為止,研究人員已經(jīng)能利用人體胚胎干細胞和其他干細胞培育多種類器官,包括肝、腎、胰腺、食管、肺、氣管、胃、眼睛、腸、前列腺、乳腺、大腦、視網(wǎng)膜、膀胱和腺垂體等。這些器官由于比較小,當(dāng)然不可能具有人體器官那樣完整和完美功能,但是卻表現(xiàn)出了一些獨特的局部功能,在疾病治療和藥物研發(fā)方面起到了較好的替代功能。
蘭卡斯特的意外之喜:一個“迷你大腦”
11月里很普通的一天，對于瑪?shù)铝?蘭卡斯特來說卻是很不尋常的日子，因為就在這一天，她意外地培養(yǎng)出了一個“迷你大腦”。蘭卡斯特是維也納分子生物技術(shù)研究所的博士后，幾星期以來，她一直試圖讓人類胚胎干細胞形成一簇簇不同類型的神經(jīng)元。但不知什么原因，培育的細胞無法附著在培養(yǎng)皿底部，而是漂浮在上方，形成奇怪的牛奶樣球形懸浮物。
開始她不知道它們究竟是什么，但很快就在這個球形體中發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的色素點，放在顯微鏡下仔細觀察，她意識到這是正在發(fā)育中的視網(wǎng)膜暗細胞。當(dāng)她切開其中的一個球體，可以看到其中包含著各種類型的神經(jīng)元???這些細胞已經(jīng)自行聚合起來，形成了一個像胚胎大腦一樣的東西。
蘭卡斯特和她的同事不是第一個在培養(yǎng)皿中培育大腦的。早在2008年，日本研究人員報道稱，他們已成功利用小鼠和人類的胚胎干細胞形成了一個類似于大腦皮層的分層球狀體。自那以后，利用干細胞培育類器官的研究正式開始騰飛。
目前的類器官還并不完美，有的缺少關(guān)鍵的細胞類型，有的只能模擬器官發(fā)育的早期階段，不同批次產(chǎn)生的類器官也有著很大的不同。研究人員正在努力完善類器官技術(shù)，令其更復(fù)雜、更成熟、擁有更強的可再生能力。不過，生物學(xué)家驚訝地發(fā)現(xiàn)，只要稍加刺激，細胞甚至可以自行“組裝”成為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)�！安恍枰魏纬瑥�(fù)雜的生物工程技術(shù)，”諾布里奇說道，“我們只是讓細胞做它們想做的事，它們就可以制造出一個大腦來�！�
克萊弗斯培育的個性化腸道器官
荷蘭Hubrecht研究所的漢斯?克萊弗斯的研究團隊采用腸干細胞來培養(yǎng)類腸道已獲得成功。
他們先獲取腸干細胞，然后用類似于細胞外基質(zhì)軟膠作為人工基底膜來培養(yǎng)這些干細胞，最后培養(yǎng)出的微型類腸器官，擁有許多突起的空心球體，這是典型的腸絨毛和隱窩，和真實的腸結(jié)構(gòu)幾乎一模一樣，因此可以利用微型腸進行臨床藥物篩選，有針對性地選擇藥物來治療疾病。
他們還將培養(yǎng)出來的微型腸用于潛在治療藥物篩選，從而確定了Kalydeco(一種治療囊性纖維變性的特效藥) 對100名囊性纖維變性患者有治療效果。
目前，克萊弗斯已利用大腸癌腫瘤中提取的細胞培養(yǎng)創(chuàng)建了一個類器官庫。紐約冷泉港實驗室的研究員大衛(wèi)?圖維森曾與克萊弗斯合作，利用胰腺癌患者的生物活檢樣本生成了胰腺類器官。這些類器官可以用來尋找針對特定腫瘤最有效的藥物。
威爾斯用不同原材料創(chuàng)建胃類器官
在俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心工作的威爾斯和他的團隊，采用一種只能產(chǎn)生少數(shù)幾種細胞類型的成人干細胞，創(chuàng)建了一種胃類器官。
10年前，威爾斯和他的同事們開始試圖誘導(dǎo)人類胚胎干細胞形成腸道細胞。他們參考了大量文獻，并結(jié)合他們自己的實踐經(jīng)驗，來確定是什么化學(xué)信號令腸管發(fā)育成長為某種特定器官的。這個團隊生成了他們的第一個人類類器官???只有芝麻籽大小的一段腸子。但要培養(yǎng)生成一個大得多的胃，則是一個極大的挑戰(zhàn)。更重要的是,“人類的胃不同于我們在實驗室里使用的其他大多數(shù)動物的胃。”他說。
研究人員通過反復(fù)嘗試的方法，對不同組合的生長因子進行精心測試，最終，付出得到了回報。在的一篇論文中，威爾斯和他的團隊透露稱，他們成功創(chuàng)建了一個像腔的類器官。如今研究人員正在努力探討胃的發(fā)育和生理學(xué)上的一些問題，例如，調(diào)節(jié)胃酸分泌的因素有哪些，他們還打算通過原腸管生成其他迷你器官。
利特爾復(fù)雜而神奇的“迷你腎”
澳大利亞國家健康與醫(yī)學(xué)研究理事會的梅麗莎?利特爾多年來一直致力于研究腎的結(jié)構(gòu)、功能，并希望培育出類腎器官，以治療腎病和腎衰竭病人。
研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，成年人的腎臟大約有22-30種結(jié)構(gòu)和功能不同的細胞。腎小體負責(zé)將血液過濾形成尿液。腎小體周圍基質(zhì)分布的血管網(wǎng)將過濾后的血液帶走。但是，要培養(yǎng)出功能完整的類腎器官，是一個不小的挑戰(zhàn)。
從2010年開始，利特爾等人利用胚胎干細胞培養(yǎng)腎臟祖細胞。他們培養(yǎng)出了有兩種胚胎腎細胞的類器官。這種類器官只具備胚胎腎組織特點，即只含有腎祖細胞和腎小管細胞，與成年腎臟組織有很大區(qū)別，沒有血管和間質(zhì)，因此還不能過濾尿液。目前培養(yǎng)出的類腎可以稱為胚胎腎，還不具備成年腎的功能，但是，這樣的微型腎臟可以成為檢測候選藥物毒性的工具。
武部貴則的“肝芽”與迷你肝
武部貴則是日本橫濱市立大學(xué)的一位研究員，2010年他在哥倫比亞大學(xué)器官移植部門工作時，目睹一些患者因缺乏移植器官而死于肝功能衰竭，產(chǎn)生了要培育肝臟的強烈愿望。通常，將細胞“種植”在人工支架上的方法似乎注定會失敗，武部貴則認為這其中的部分原因在于成人肝細胞很難生長�！拔覀兩踔敛荒茏屗谂囵B(yǎng)皿中存活幾個小時�！�
他決定研究誘導(dǎo)多能干細胞(iPS)。他和他的同事們將被稱為間葉細胞和內(nèi)皮細胞的細胞與成肝細胞混合在一起培養(yǎng)了2個月，結(jié)果它們自發(fā)地長成了有三維結(jié)構(gòu)的小扁豆大小的肝芽，類似妊娠56周的人類胎兒的肝臟。研究人員發(fā)現(xiàn)，與成熟肝細胞不同的是，它們在培養(yǎng)皿中存活的時間可長達兩個月。
與完整的肝相比較，“肝芽”還相去甚遠，但武部貴則希望，如果能將成千上萬的“肝芽”注入患者衰竭的肝臟，也許能幫助恢復(fù)很多的肝功能，而不再需要做肝移植手術(shù)。
小鼠試驗似乎相當(dāng)成功，武部貴則和他的團隊將十幾個“肝芽”移植到小鼠身上后，看到了在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的巨大效果。兩天時間內(nèi)，肝芽生長產(chǎn)生的微細血管就連接到了小鼠的血管上，形成了肝臟的血液供應(yīng)，注入的細胞繼續(xù)發(fā)育成為成熟肝細胞，開始行使肝臟功能，如產(chǎn)生特異性蛋白質(zhì)、代謝藥物等。
為了模擬肝衰竭狀態(tài)，研究團隊用一些有毒藥物扼殺了小鼠的自然肝功能，一個月后，控制組中的大多數(shù)實驗鼠都死了，但接受了肝芽移植的小鼠則大部分都活了下來。
本文來自：逍遙右腦記憶 http://yy-art.cn/gaozhong/966300.html
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