近日，《自然》在線發(fā)表了一篇揭示腫瘤基因組穩(wěn)定性新機(jī)制的文章，或?yàn)槟[瘤找到潛在的靶向治療方法。
隨著人口老齡化、診斷技術(shù)不斷提高、空氣污染等原因，肺癌等惡性腫瘤發(fā)病率不斷升高。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的應(yīng)頌敏教授和沈華浩教授在“國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金”（項(xiàng)目號：81422031）等項(xiàng)目的資助下，與丹麥哥本哈根大學(xué)合作，首次發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞在有絲分裂期（M期）存在DNA復(fù)制行為，并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞這種在M期的DNA復(fù)制是其賴以生存的一個重要機(jī)制。
繼續(xù)“經(jīng)典”的發(fā)現(xiàn)
學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，染色體的DNA復(fù)制、DNA損傷應(yīng)答和修復(fù)保證了生命基因組的穩(wěn)定性，是最基本的生命現(xiàn)象之一。正常細(xì)胞的分裂遵循經(jīng)典的細(xì)胞分裂周期理論??復(fù)制前期（G1）、DNA復(fù)制期（S）、復(fù)制后期（G2）和有絲分裂期（M）。在正常細(xì)胞中，DNA復(fù)制只能發(fā)生在細(xì)胞周期的S期，即在S期完成DNA復(fù)制。
“我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，M期染色體的斷裂和修復(fù)機(jī)制可以讓腫瘤細(xì)胞生存得更好�！蔽恼鹿餐谝蛔髡�、國家“青年千人計劃”專家、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授應(yīng)頌敏在接受《中國科學(xué)報》記者采訪時說。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞在有絲分裂期（M期）復(fù)制的DNA主要位于“脆性位點(diǎn)”（基因組特定區(qū)域），在有絲分裂前期，肺癌細(xì)胞會啟動核酸酶MUS81、DNA聚合酶POLD3依賴的DNA復(fù)制，從而減少染色體的錯誤分離和不分離，由此在細(xì)胞周期的最后階段，通過DNA復(fù)制修復(fù)腫瘤細(xì)胞因復(fù)制壓力而產(chǎn)生的DNA損傷，維持染色體的穩(wěn)定性。
“在之前研究的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞染色體斷裂修復(fù)的機(jī)制，也就是發(fā)現(xiàn)了在腫瘤細(xì)胞的染色體斷裂之后，新的DNA合成可以填補(bǔ)這些斷裂缺失了的位點(diǎn)。”應(yīng)頌敏說。
基因組重排是一把“雙刃劍”
眾所周知，一個細(xì)胞分裂繁殖一次，它所有的DNA就要復(fù)制一次。而DNA復(fù)制的工具受損，或引起DNA修復(fù)損傷則可導(dǎo)致DNA復(fù)制壓力。腫瘤細(xì)胞繁殖的速度快，要在更短的時間內(nèi)繁殖同樣數(shù)量的DNA，引起復(fù)制損傷的幾率就更大。
在此前的研究中，該研究組曾發(fā)現(xiàn)了染色體斷裂的機(jī)制，染色體“脆性位點(diǎn)”（基因組特定區(qū)域）在細(xì)胞分裂期顯示為間隙或不連續(xù)的間隔區(qū)，脆性位點(diǎn)在物種間保守，且該區(qū)域染色體易斷裂，推測其對腫瘤相關(guān)聯(lián)的錯誤基因組重排有影響。
“基因組的重排是一把‘雙刃劍’。健康的細(xì)胞基因組是穩(wěn)定的，基因組重排是導(dǎo)致健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的一個重要因素之一；反過來，腫瘤細(xì)胞又需要基因組的穩(wěn)定性，否則腫瘤細(xì)胞就會死亡�！睉�(yīng)頌敏說。
根據(jù)這項(xiàng)研究，腫瘤細(xì)胞用M期的修復(fù)機(jī)制維持了基因組的穩(wěn)定性，以滿足其存活和快速增殖的需要。在腫瘤細(xì)胞中，癌基因誘導(dǎo)了DNA復(fù)制壓力，異常增殖的腫瘤細(xì)胞由于存在DNA復(fù)制壓力，它在“規(guī)定動作”的S期進(jìn)行的DNA復(fù)制留下了很多的DNA損傷，使得DNA變得很不穩(wěn)定，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性，進(jìn)而驅(qū)動癌變。
腫瘤靶向治療或可期
近年來，肺癌等惡性腫瘤發(fā)病率不斷升高，目前的放療、化療等腫瘤治療手段對正常細(xì)胞傷害巨大。
英國皇家科學(xué)院院士伊恩希克森（IanD.Hickson）教授指出，有絲分裂期DNA復(fù)制的發(fā)現(xiàn)對包括核酸修復(fù)、復(fù)制和腫瘤等許多領(lǐng)域的研究將產(chǎn)生重要影響。該發(fā)現(xiàn)是對脆性位點(diǎn)機(jī)制的重新審視，即脆性位點(diǎn)并非染色體真正斷裂，而是細(xì)胞分裂期新合成的DNA區(qū)域，它之所以看起來像斷裂，是因?yàn)樾潞铣傻腄NA區(qū)域與染色體其他區(qū)域連接不緊密。
“正常細(xì)胞在有絲分裂期（M期）的合成很少，如果能夠阻止M期DNA的合成，那么就有可能在選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞不產(chǎn)生大的影響�！睉�(yīng)頌敏說。對于未來，他坦言，目前相關(guān)的研究還僅僅停留在理論階段，下一步的關(guān)鍵是尋找破壞M期DNA合成的方式，比如篩選小分子抑制M期DNA復(fù)制關(guān)鍵的蛋白等。而發(fā)現(xiàn)的肺癌細(xì)胞依賴的有絲分裂期DNA復(fù)制的特異性信號通路，也將為肺癌靶向治療提供新的潛在治療靶點(diǎn)。
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