研究團(tuán)隊通過收集37例膀胱癌患者樣本，進(jìn)行全外顯子測序和基因編輯等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了膀胱癌復(fù)發(fā)元兇??“MLL基因”。
7日，記者從羅湖人民醫(yī)院獲悉，近期，由該院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊主導(dǎo)，聯(lián)合中國科學(xué)院生物物理研究所、深圳市第二人民醫(yī)院，在膀胱癌復(fù)發(fā)方面取得了新的進(jìn)展，研究團(tuán)隊通過收集37例膀胱癌患者樣本，進(jìn)行全外顯子測序和基因編輯等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了膀胱癌復(fù)發(fā)元兇??“MLL基因”，相關(guān)研究成果已被國際癌癥雜志Oncotarget（影響因子6.359）在線接收發(fā)表。
膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占我國泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位。此外，與其它癌癥相比，膀胱癌手術(shù)后的復(fù)發(fā)率比較高（大約70%）。到目前為止，針對膀胱癌復(fù)發(fā)的遺傳分析還處于研究的起始階段，同時分子靶向藥物并沒有批準(zhǔn)上市。
隨著基因測序診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床診斷，研究團(tuán)隊通過收集37例膀胱癌患者樣本，其中有20例原發(fā)性膀胱癌和17例術(shù)后復(fù)發(fā)膀胱癌，進(jìn)行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)了MLL、EP400、PRDM2、ANK3、CHD5五個基因有顯著的突變發(fā)生，其中原發(fā)性膀胱癌患者中并未檢出MLL基因突變，而復(fù)發(fā)性膀胱癌患者則檢測出MLL、EP400、PRDM2基因有顯著的高頻突變，而且在4個復(fù)發(fā)性膀胱癌患者組織中，檢測出MLL基因特異的非同義體細(xì)胞突變�！跋啾容^過去研究報道的MLL基因突變可能導(dǎo)致其功能的缺失，我們發(fā)現(xiàn)膀胱癌復(fù)發(fā)過程中MLL基因的功能增強(qiáng)�！鄙钲谑斜娧珳�(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院院長、羅湖區(qū)醫(yī)院集團(tuán)副院長吳松說。
MLL基因編碼在早期胚胎發(fā)育，及血細(xì)胞生成過程中起到關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄共刺激因子的作用，MLL家族可特異地進(jìn)行甲基化修飾組蛋白H3，這種修飾過程與染色體的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域有著密切關(guān)系。因此，研究團(tuán)隊通過CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)，在膀胱癌細(xì)胞系中定點誘導(dǎo)MLL基因突變后，發(fā)現(xiàn)MLL的mRNA及蛋白表達(dá)水平均無明顯的改變，但是顯著增加了組蛋白H3的甲基化修飾。團(tuán)隊還上調(diào)了下游基因GATA4和ETS1的表達(dá)量，同時在嘗試誘導(dǎo)MLL基因突變的膀胱癌細(xì)胞耐藥性驗證試驗后，發(fā)現(xiàn)其對表阿霉素（膀胱癌的化療藥物）產(chǎn)生了抗藥性，且在蛋白水平上高表達(dá)了GATA4和ETS1。
有趣的是，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)高表達(dá)GATA4和ETS1的復(fù)發(fā)膀胱癌患者術(shù)后的生存期明顯縮短。因此，所有的研究結(jié)果表明，MLL基因突變能夠成為復(fù)發(fā)膀胱癌診斷及臨床治療的生物靶標(biāo)，但是MLL突變細(xì)胞的表達(dá)譜及GATA4/ETS1誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞抗藥性機(jī)制任有待進(jìn)一步探討。
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