基于蛋白質(zhì)的疫苗是當(dāng)代醫(yī)學(xué)用于預(yù)防和治療疾病的常用方法之一，但是發(fā)展出能夠徹底預(yù)防如瘧疾、肺結(jié)核和艾滋病等惡性傳染病以及可以治愈癌癥的蛋白疫苗仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。作為蛋白疫苗效果的重要影響因素，佐劑的使用在一定程度上增強(qiáng)了蛋白疫苗的療效，其中效果較好的是Toll樣受體激動劑（Toll-likereceptoragonists,TLRa），TLRa可有效提高抗原呈遞細(xì)胞（Antigenpresentingcell,APC）尤其是樹突狀細(xì)胞（dendriticcell,DC）的抗原呈遞能力和共刺激分子的表達(dá)，從而產(chǎn)生大量而持久的抗原特異性T細(xì)胞，極大地提高了疫苗的療效。研究表明，TLRa的組分和輸送對蛋白疫苗的療效起著至關(guān)重要的作用，TLRa-抗原偶聯(lián)物以及納米顆粒共輸送TLRa和抗原可顯著提高蛋白疫苗的免疫原性，但是TLRa制劑的物理化學(xué)性質(zhì)對其在體內(nèi)的分布、引發(fā)的免疫反應(yīng)強(qiáng)度及持續(xù)時間的影響并不清楚。
近日，來自美國國立衛(wèi)生研究院以及斯坦福大學(xué)的研究人員在《NatureBiotechnology》上發(fā)表了他們基于溫敏自組裝聚合物的疫苗佐劑的最新成果。在這項(xiàng)研究中，他們系統(tǒng)地研究了基于聚2-羥丙基甲基丙烯酰胺（pHPMA）高分子骨架的TLRa制劑的物理化學(xué)性能對其免疫原性的影響。通過組合化學(xué)的方法，他們合成了一系列輸送咪唑喹啉（一種TLR-7/8a）的基于pHPMA骨架的疫苗佐劑（Poly-7/8a），組成了一個疫苗佐劑庫（圖1），這些佐劑的理化性質(zhì)包括不同的linker（長鏈親水的聚乙二醇，長鏈?zhǔn)杷耐闊N和短鏈烷基），不同的TLR-7/8a接枝密度。隨后，他們將這些疫苗佐劑進(jìn)行小鼠足底注射，發(fā)現(xiàn)小鼠淋巴結(jié)產(chǎn)生的IL-12p40的量與TLR-7/8a的密度正相關(guān)，同時他們也意外發(fā)現(xiàn)，TLR-7/8a的密度越高，該佐劑可組裝成水動力學(xué)粒徑越大的顆粒，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，顆�；淖魟┛娠@著提高其在淋巴結(jié)的滯留和APC的攝取。
雖然顆�；疨oly-7/8a可顯著提高佐劑療效，它的安全性又怎樣呢？通過偶聯(lián)其他佐劑如TLR-9a（CpG）進(jìn)行足底注射，他們發(fā)現(xiàn)顆�；捎行Ы档妥魟┑南到y(tǒng)性毒副作用，同時免疫原性良好，可有效誘導(dǎo)固有免疫和適應(yīng)性免疫，產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的T細(xì)胞免疫。因此該顆粒化佐劑安全低毒，同時也可用于其他激動劑的輸送。
為了進(jìn)一步優(yōu)化該顆粒化佐劑的制備、儲存條件，他們又合成了溫度敏感性pHPMA，從而制備出同時包載模式抗原HIVGag-coil和TLR-7/8a的溫敏性疫苗TRPP-7/8a，該疫苗在25℃下為液態(tài)，以可溶性高分子溶液形式存在，一旦進(jìn)入體內(nèi)，該疫苗立刻自組裝為粒徑在2m左右的顆粒，小鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明該溫敏可顆�；呙缫l(fā)的免疫反應(yīng)顯著強(qiáng)于非顆�；囊呙�。
綜上，該研究系統(tǒng)地探索了基于高分子-激動劑偶聯(lián)物的蛋白疫苗佐劑的理化性質(zhì)對疫苗免疫原性的影響，提出了一種全新而方便的制備可注射溫敏顆�；咝б呙缱魟┑乃悸泛头椒�，為疫苗佐劑的優(yōu)化提供了新的思路，值得大家借鑒。“從制備的角度，這項(xiàng)研究是非常引人入勝的，因?yàn)樗峁┝艘环N常溫下可注射的聚合物溶液的制備方法；此外，它還提供了一種不依賴于佐劑理化性質(zhì)的顆�；椒�，因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究中顆粒的自組裝只依賴于高分子自身的性質(zhì)而不依賴于佐劑的性質(zhì)�！眮碜月槭±砉W(xué)院的腫瘤免疫治療學(xué)家DarrellJIrvine教授對這項(xiàng)研究給與了高度評價。
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