美國女演員安吉麗娜.朱莉得知自己BRCA1基因存在突變，這意味著她患乳腺癌和卵巢癌的風險很高，為了排除這種風險，她選擇了雙乳切除手術，她又選擇了卵巢切除術。
披著面紗的BRCA1基因檢測
朱莉的舉措似乎推動了BRCA1基因檢測的潮流，然而BRCA1基因卻始終披著一層面紗，時常給科學家和患者們帶來困惑。關于乳腺癌BRCA1基因檢測，許多女性面臨著同樣的困惑，盡管遺傳學家們記錄了許多突變，也記錄了許多突變的性質(zhì)（良性或惡性），但BRCA1是個龐大的基因，蘊藏著許多未知的信息。例如12月22日發(fā)表于《NatureCommunications》雜志上的研究揭示了BRCA1和BRCA2基因可能與胃癌等其他癌癥有關，且BRCA1基因中存在多種意義不明的突變體（VUS）。
這些意義不明的突變體或許在一定程度上增加罹患癌癥的風險，但也有可能不存在任何風險。據(jù)相關研究報道BRAC1基因中至少有350個VUS。接受美國MyriadGenetics公司的BRCA1基因檢測的女性中，大約有2%的人至少檢測出一種未知突變，這給BRCA1基因檢測畫上了一個揮之不去的大問號，我們不得不承認這在臨床上十分令人不安。
BRCA1突變攜帶者AndreaDowning說，“攜帶VUS的女性力圖為自己的健康做出明智的決定，但確定VUS的性質(zhì)之前這會很難�！�
來自華盛頓大學的LeaStarita說，“要弄清楚這些，我們可以通過大量的試驗來確定每個變體，但很明顯，沒有人愿意這樣做，因為到現(xiàn)在未知，BRAC1基因中的VUS個數(shù)仍為350。雖然遺傳學家可以依賴計算機來預測變體的性質(zhì)，但結果的可靠性不會很大�！�
揭開面紗的關鍵：對所有突變體進行評估
在美國人類遺傳學會年會上，Starita提出了他們的新思路：Starita研究團隊從感興趣的基因開始，探索可能發(fā)生的每種突變，試圖描述所有可能的變體（包括那些從未見過的變體）。
Starita將關注點放在BRCA1至關重要的結構上??RING結構域，該區(qū)域富含癌癥-誘發(fā)突變體。RING區(qū)域編碼120個氨基酸，且每個都存在19個可替換的形式。Starita創(chuàng)建了所有的替換形式，生成了包含2040個突變體的數(shù)據(jù)庫。Starita與同事StanFields共同努力將整個突變體數(shù)據(jù)庫進行生化測試，并根據(jù)突變體的作用進行評分。隨后，他們開發(fā)了一種方法將變體生化測試分數(shù)轉化成風險預測值，用于判定變體的性質(zhì)??良性、惡性或介于兩者之間。
他們的測試不僅只包括幾個VUS，還涉及到1287個從未見過的變體。研究人員JayShendure說，“對于這些引人興趣的基因，我們努力測試可能存在的每個突變，即使這些突變尚未出現(xiàn)在病人體內(nèi)，我們相信有一天它會，我們也希望可以給它做出一個解釋。”
然而，他們的研究結果還不能在臨床上使用，因為需更多的研究來證實這種預測方法的準確性，且還需要時間和基本流行病理學的證實：簡單地說，攜帶可識別的突變是否更有可能患乳腺癌？這個問題還有待研究，同時研究人員還需將此技術擴展至整個BRCA1基因。不過目前研究人員已將此技術應用到其他重要的基因，包括一些與癌癥相關的基因和與藥物反應相關的其他基因等。
突變體數(shù)據(jù)庫共享是關鍵 這是一個雄心勃勃的方法，隨著基因測序變得越來越普遍，這種方法將變得越來越重要，正如Starita所說，這是一筆大生意。如今越來越多的公司提供基因測序服務，越來越多VUS被發(fā)現(xiàn)。
目前，很多公司也在囤積重要變體的數(shù)據(jù)，例如被BRCA1和BRCA2基因測序?qū)＠_的MyriadGenetics公司坐擁一個BRCA1變異數(shù)據(jù)庫，但不與其他人分享。Downing說，“這是VUS面臨的巨大問題，我們國家的遺傳數(shù)據(jù)庫不應被保密起來，所有數(shù)據(jù)應發(fā)布到ClinVar（疾病突變的開放數(shù)據(jù)庫）上共享�！�
MyriadGenetics公司在一份聲明中表示，很多人支持通過在同行評議的出版物中貢獻變體的分類和技術來提高數(shù)據(jù)庫的安全性，確保在分享科學成果時有適當?shù)牡谌綄彶楹捅O(jiān)管標準。在過去兩年中，同行評議的出版物中就發(fā)表了8000多了變異體，大大超過了單個實驗室的成果。
Downing補充到，BRCA的挑戰(zhàn)行動等打破了各個公共數(shù)據(jù)庫的鏈接，但Starita的研究從另一個創(chuàng)新的角度來解決問題。
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